科研速递丨克罗恩氏病的遗传线索

研究人员花了数十年的时间试图更好地了解克罗恩氏病（一种慢性炎症性肠病（IBD））。

但是，尽管其确切原因仍然模糊不清，但科学家们正在越来越多地了解可能在其发展中起作用的100多个基因。他们特别关注一个目标：NOD2。

到目前为止，在与克罗恩病相关的基因中，NOD2的改变已显示出罹患该疾病的风险最高，而发生并发症的风险也更高，该大学病理学教授加布里埃尔·努涅斯博士说。密歇根州安阿伯市的密歇根医学院。实际上，诊断出克罗恩病的人中有30％至50％携带这种特定标记。

但是，仅仅拥有一个突变的NOD2基因并不能保证您会在自己的未来生活。远非如此：只有3％的人继续发展这种状况。肯定还有其他的东西在起作用，或者甚至有数万亿在起作用。

什么是NOD2？

首先，回顾一下遗传学：您的身体中有23对染色体。您从母亲那里继承了一半，从父亲那里继承了一半。这些染色体包含成百上千的基因，这些基因编码在体内制造各种蛋白质的指令。

Núñez博士说，每个人的DNA里都有NOD2基因，并且在大多数人中它的作用很好，可以产生一种叫做NOD2的蛋白质。纽约市克罗恩氏和结肠炎基金会转化研究计划副总裁安德鲁·赫塔多-洛伦佐（Andrew Hurtado-Lorenzo）博士补充说，这种蛋白质存在于肠道内的细胞中。肠道恰好是您体内最大的免疫器官，因此，如果NOD2检测到入侵性微生物的存在，它将启动抵抗感染分子的生产。当一切正常工作时，这些细菌在您感受到它们存在之前就被消灭了。

那么，突变的NOD2基因与克罗恩病有什么关系？

当您继承了NOD2基因的突变时，这是第一个与克罗恩病风险增加有关的突变，肠道中的东西可能会出错。Hurtado-Lorenzo博士解释说：“这些突变改变了NOD2蛋白的大小和形状，从而削弱了其在细胞内部的生生理功能。”

Hurtado-Lorenzo博士说，自从2001年首次发现该基因以来，NOD2基因的几励例突变就与克罗恩病的发病风险相关性极高。“携带单个NOD2突变体的人中，患克罗恩病的风险增加了2到4倍。相反，在有两个拷贝的突变型NOD2的人中，发生克罗恩氏病的风险增加了17到20倍。”他解释说。

虽然并非每个具有克罗恩氏病诊断的人都具有NOD2突变，但其中三分之一到一半确实拥有至少一个（而在普通人群中，只有约11％的人携带一个）。

肠道微生物组如何影响NOD2？

关于基因的偷偷摸摸的事情之一是它们并不总是独自行动。这就是为什么科学家怀疑有些具有某种突变的人会出现症状而其他人则不会。Núñez博士说，就克罗恩氏病和NOD2突变而言，研究人员认为缺失的联系可能在于正常生活在肠道中的数万亿微生物（包括细菌，病毒和真菌）之间。

由于NOD2蛋白的突变会导致免疫功能受损，因此细菌的异常水平会在胃肠道中积聚。结果，人体的免疫系统过度运转，干扰了免疫系统，最终引发了炎症反应，损害了肠组织，并导致了克罗恩的症状：疼痛，痉挛，腹泻，呕吐，溃疡和更多。

坏细菌是指哪些？

Núñez博士说：“我们不知道人类中引起克罗恩氏病或IBD的细菌。但是，我们最近对小鼠的研究表明，稀有细菌会积聚并侵入肠道组织，当NOD2基因被删除时，导致人类出现克罗恩氏病时类似于结肠炎的结肠炎。”

Núñez博士澄清说，肠道菌群中的大多数细菌都是好人。但是通常由健康的免疫系统控制的稀有细菌（包括NOD2）可能会侵入肠道组织并产生克罗恩氏病所见的肠道炎症。

2019年的一项研究评论列举了可能影响肠道中细菌种类的三个主要因素：

出生：研究说，肠道菌群是根据母亲子宫内的微生物群在生命早期发育的。无论是阴道分娩还是剖腹产都会产生影响。就是说，您的微生物群在出生后不是固定的，其他因素可能会在之后改变。

饮食：婴儿时期的饮食也有助于肠道菌群的发育-研究表明，母乳喂养的婴儿具有更稳定的菌群和良好的免疫反应。该研究说，虽然决定肠道菌群组成的大部分因素是在婴儿时期发生的，但您一生的饮食也会产生影响。例如，素食饮食与有益于分解不溶性碳水化合物的健康多样的肠道菌群有关。

抗生素的使用：虽然如果您感染细菌，服用抗生素有明显的好处，但它也有一个缺点：会破坏肠道菌群的某些有益部位。研究称，这可能导致有害细菌的生长。同样，益生菌可以对肠道菌群产生积极影响。就是说，关于益生菌是否对患有肠道疾病的人有益的研究好坏参半。

Nunez博士说，需要更多的研究来充分理解这些潜在的不同因素的影响。但是很明显，NOD2突变会影响肠道细菌的行为。

应该为这种遗传突变进行测试吗？

根据国家人类基因组研究所的数据“the National Human Genome Research Institute”，如果您或您的家系中罹患克罗恩氏症，并且大约有五分之一的克罗恩氏病患者的血亲患有某种形式的IBD。您应该接受检查NOD2突变。

真相是？这可能是值得的。因为该测试可以帮助您预测疾病的进程，并指导未来的治疗决策。Hurtado-Lorenzo博士解释说，有一些证据表明，这种突变与更复杂的克罗恩氏病形式相对应，包括需要手术的肠梗阻的发展。

Hurtado-Lorenzo博士建议，尽管肯定需要更多的研究，但对NOD2突变的阳性测试以及其他临床信息（例如具有某些抗体）实际上可以帮助预测您的克罗恩病预后。

他解释说，了解您的遗传状况也很有价值，因为它可以帮助医生更有效地指导您对克罗恩病的治疗。例如，他们可能从一开始就提出更积极的治疗计划。

如果您还没有克罗恩氏病怎么办？在这种情况下，进行测试就没什么用。再次，是因为要预测某人是否会发展克罗恩病，并不像发现他们是否具有突变型NOD2基因那么简单，Hurtado Lorenzo博士警告说。突变仍然不能保证克罗恩的发展。即使您的测试结果呈阳性，也无济于事，因为（在这一点上，无论如何）您无法采取任何措施来预防克罗恩氏病。

Hurtado Lorenzo博士解释说：“由于目前尚无针对IBD的预防性治疗选择，因此（从测试中获得的）信息可能会给携带者带来心理负担，而不是指导医生如何预防NOD2携带者中的疾病发作。” 



IBD研究的未来


在当前的其他IBD研究中，遗传学仍然是人们关注的重点。Hurtado-Lorenzo博士说，例如，有史以来首次针对IBD的基因预后测试于2019年4月在英国和爱尔兰启动，尽管NOD2不属于其中。他补充说，该测试可能对希望更好地为克罗恩氏病患者提供个性化治疗的医生有所帮助。

这项名为PredictSure IBD的测试可在诊断时测量IBD患者血液中可能存在的其他17种基因的表达-克罗恩氏或溃疡性结肠炎。Hurtado-Lorenzo博士说：“这17个基因的高低水平分别可以预示发生侵袭性IBD病程的高风险/低风险。”

在英国，2019年在Gut进行的一项研究在四年后进行了跟踪研究，结果表明该测试成功地将IBD患者分类为侵袭性疾病的高风险或低风险类别，从而有助于指导治疗决策。

最后，在Núñez博士的实验室中，他和他的团队致力于动物模型中的肠道细菌和饮食。他说：“例如，[我们的研究正在研究] NOD2突变与触发克罗恩病的特定细菌之间的联系。”

肠道微生物群和遗传学之间的相互作用，在环境因素的帮助下，正在推动着创新的克罗恩研究。但这是否意味着有关IBD病因的真正答案终于可以实现？