【印传承•医学课堂】上帝送给东方人的礼物－易瑞沙曲折上市路

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王尔德说：浪漫的本质是不确定性；其实，传奇也是。

肺癌的发病率居于恶性肿瘤首位，在我国患者中有超过40%是EGFR基因突变的NSCLC患者。对于EGFR敏感突变患者，目前主要使用第一/二代EGFR-TKI靶向药物治疗，较传统化疗优势明显。

在抗击NSCLC的过程中，吉非替尼（易瑞沙）扮演者拓荒者的角色，它不仅把癌症带进了靶向治疗时代，也开启了Biomarker伴随诊断的精准医学时代。今天就带大家走进易瑞沙曲折的上市路。
 一、让人绝望的非小细胞肺癌
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。其中80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，手术是早、中期非小细胞肺癌的首选治疗方法，但约70%～80%的肺癌患者确诊时已为晚期(局部晚期或转移性疾病)，失去了手术治疗的机会。症状控制与延长生存，同时保持可接受的生活质量，是其治疗的主要目标。
在靶向药物上市前，化疗药物一直是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段。基于铂剂的双药化疗，是晚期非小细胞肺癌的标准治疗方法，但仅有30%至40%的患者可以获得部分缓解，中位生存期为8至10个月，1年生存率为30%至40%，五年的生存率不到5%。化疗延长晚期肺癌患者的生存期较短，而且是以患者出现较严重的副作用为代价，特别是骨髓抑制。科学家们一直希望可以寻找到一种靶向更好，安全性更好的药物。
二、曙光初现
后来，研究发现表皮生长因子受体(EGFR-Epidermal growth factor receptor)在肿瘤细胞中的过度表达， 是一种对于细胞的生长、增值和分化等生理过程都起着重要作用的蛋白。但是在许多肿瘤中，EGFR蛋白都存在着过度表达和变异针对EGFR靶点，一种全新作用机制的药物似乎可以被开发出来，即靶向治疗药物;EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)能够结合细胞膜内的酪氨酸激酶区域，阻断了酪氨酸激酶与ATP的结合，进而阻断EGFR信号通路向下游传导。通过抑制EGFR的活性，阻断EGFR的传导信号，从而达到抗肿瘤的目的。
三、吉非替尼横空出世
全球第一个研发成功EGFR-TKI药品—吉非替尼，不仅开启了肺癌的精准医学时代，也开启了Biomarker用于伴随诊断及患者入组的先河，同时也向世人展示了其曲折的上市之路。
2002年阿斯利康的易瑞沙率先在日本上市吉非替尼，2003年FDA根据Subpart H加速批准法规有条件批准易瑞沙在美国上市，随着美国市场的打开，阿斯利康对于吉非替尼的全球表现寄予厚望，易瑞沙迅速放量，全球销量从02年的0.67亿美金，增长到2003年的2.28亿美金，在04年达到了3.89亿美金，覆盖的国家超过了35个。
FDA批准的有效性和安全性的数据来之于两个Ⅱ期临床IDEAL1试验和IDEAL2试验。这个适应症的加速批准是基于缓解率而不是生存率。易瑞沙被FDA批准作为三线治疗方案，针对的是化疗失败或者转移的非小细胞肺癌患者。
临床试验方案（摘要）：评估了250mg和500mg吉非替尼(口服，每日一次)用于既往接受过铂剂双药化疗失败的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性；两个试验均是多中心、随机对照、双盲、两剂量的Ⅱ期临床试验。其中IDEAL2是在美国开展的，共入组了216名患者，基线特征：年龄30-80岁，男性93例，女性123例，白人196例，黑人7例，西班牙人5例，亚洲人4例，其他4例；两个剂量的客观缓解率分别为11.8% (250mg)和8.8% (500mg)，与疾病相关的症状改善率分别为43.1% (250mg)和35.1% (500mg)，因毒性需要减小剂量的发生率为1% (250mg)和8.8% (500mg)。研究表明：250mg与500mg吉非替尼治疗疗效相当，但500mg剂量的副作用要大于250mg剂量。而IDEAL1研究结果一致，表明：250mg与500mg吉非替尼治疗疗效相当，但500mg剂量的副作用要大于250mg剂量，所以，最终FDA批准250mg作为上市的规格。但是FDA在批准易瑞沙的同时要求阿斯利康开展进一步的大型临床研究确证用易瑞沙对于二线治疗的生存优势。
FDA在批准易瑞沙的同时要求阿斯利康开展进一步的大型临床研究确证用易瑞沙对于二线治疗的生存优势。

在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究 （IDEAL1与IDEAL2试验）

吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验

获得FDA批准上市

四、从上市到退市

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。中文名称：吉非替尼(易瑞沙)中文别名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;英文名称：Iressa / Gefitinib Tablets分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.9024         

吉非替尼结构式

但是上市不久进行的一项临床实验结果，给了易瑞沙不小的打击，让人们对于易瑞沙的疗效充满质疑。在ISEL临床III期试验中，易瑞沙和安慰剂进行了比较，实验对象包括1692名晚期或者转移的非小细胞肺癌患者，结果表明和安慰剂相比，在提高患者总体生存期方面，易瑞沙并没有表现出明显的优势。 而Tarceva(厄洛替尼)在当时已被批准用于同样人群的治疗且批准依据是基于总生存率的改善。由于该临床试验的失望表现，2005年FDA不允许易瑞沙在新患者中使用，基本上宣告了易瑞沙在美国市场的结束。同年阿斯利康也撤回了易瑞沙在欧洲的上市申请。2011年阿斯利康主动宣布在美国市场将易瑞沙撤市。

ISEL试验（摘要）：28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者；根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHO PS评分及吸烟史进行分层。

ISEL试验设计

                                                                           ISEL试验结果

                                      美国FDA修改Iressa的适应症：只能用于有效的晚期肺癌患者

五、再上市

此时，易瑞沙的前景一片黯淡，但是上帝似乎更偏爱东方，一个偶然机会，事情又出现了转机。

从2004年开始，有科研人员发现吉非替尼在某些特定人群，比如亚洲人群或者非吸烟者人群中表现良好，并且逐步发现这些人群EGFR基因变异的比例较高，从而得出吉非替尼的疗效有可能和EGFR的基因突变有关。而后进行了INTEREST研究及IPASS 。

INTEREST研究：对比了吉非替尼和多西他赛用于非小细胞肺癌的二线治疗，在这项研究中，与多西他赛相比，吉非替尼对存在EGFR突变患者的客观反应率明显高于多西他赛(42%吉非替尼 vs 21%多西他赛；P=0.04)，且具有更长的无进展生存期(7.0个月吉非替尼 vs 4.1个月多西他赛；P = 0.001)。结果表明：吉非替尼非劣效于多西他赛，可以用于非小细胞肺癌的二线治疗。

IPASS研究：是一项针对一线治疗的随机开放平行Ⅲ期研究，比较口服吉非替尼250mg每日一次单药治疗和紫杉醇/卡铂二联化疗的疗效，入组患者的基线特征为“男性和女性、从未吸烟和既往轻度吸烟以及腺癌”受试者。该研究结果进一步验证了易瑞沙在亚裔、不吸烟和腺癌人群中的无进展生存期(PFS)更长，也证明了易瑞沙在这部分人群中一线治疗的临床意义。基于之前INTEREST的亚组分析结果，此次试验按照研究设计进行了生物标志物亚组分析，结果显示吉非替尼使EGFR突变阳性受试者的PFS更长 ，突变阴性受试者的PFS 短于二联化疗(HR为2.85，95% CI为2.05，3.98，P＜0. 0001＝;IPASS研究入组1217名患者，吉非替尼和标准的化疗方案进行了比较，这次临床试验比较了EGFR突变基因的非小细胞患者对于两种方案的疗效，结果显示对于EGFR基因的突变人群，易瑞沙相较于传统的化疗方案，在提高患者的无进展生存期方面，有着明显的优势。 该临床实验证实了易瑞沙并不适用于所有的非小细胞肺癌患者，而是适用于其中的EGFR基因突变人群。 
随后的几年时间，易瑞沙又进行了几次大规模的临床试验，都明确证实了上述结论。2009年，欧盟批准易瑞沙用于EGFR突变的非小细胞肺癌的各线治疗，同时在2015年，易瑞沙又重新回到了美国市场。

                                                                  INTEREST研究设计

                                                   INTEREST研究总生存期 (全体PP人群)

                                                                      IPASS研究设计

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：戒烟15年且吸烟量10年包;

#最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗

IPASS研究结果

易瑞沙能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期

 EMEA批准吉非替尼用于EGFR突变患者

六、易瑞沙的曲折上市过程的启发

吉非替尼走向市场已不仅是代表一种新的药物，更代表了个体化靶向治疗在非小细胞肺癌治疗领域内成为了现实。而吉非替尼能够重新回归市场，被各大指南推荐，从二、三线药物成功进军一线药物，包括正在进行的联合治疗研究也不断取得进展，都证明了随着研究的进一步深入，吉非替尼的价值被真正挖掘出来了。最近被中国纳入国家医保目录也说明了其在非小细胞肺癌治疗中的价值已被国内该领域专家高度认可，未来中国市场的可及性会大大增加。
从其上市历程来看，大量资金投入和临床试验的科学设计、包括“攻克顽疾，舍我其谁”的创新精神促成了吉非替尼的王者归来，亚组分析也成为其成功归来中重要的一环。

七、后续

近期《Cancer》杂志发布了一项研究，报道了服用易瑞沙超过10年以上的非小细胞肺癌患者的疗效及安全数据。这个病历回顾的报道中，共有191名长期使用吉非替尼的晚期非小细胞肺癌患者，截止数据分析时的2016年9月，仍有75名患者仍长期使用易瑞沙。 最终，研究找到79名患者进行了完整病历分析，这些患者平均接受易瑞沙治疗的时间（中位时间）为11.1年，10年生存率为86%，15年生存率为59%。

                                                         吉非替尼用药开始计算的患者生存曲线

研究经过统计显示，61%（48/79）的患者出现了不良反应，27%的不良反应为严重不良反应。大多数不良反应是因为患者自身的其他疾病或并发症所致。仅21%的患者是由于易瑞沙治疗引起的，而且20%的患者为1-2级，仅1名患者（1%）为治疗引起严重不良反应。易瑞沙的长期治疗中，最常见的不良反应为腹泻（9%），其次是皮疹（6%）。而且没有在这些长期用药患者中观察到用药的晚期（滞后性）毒性，如心脏毒性、中枢神经系统毒性或者出现第二癌症。同时研究记录因为用药引起的不良反应导致的减量或停药发生率都很低。

八、耐药

易瑞沙(吉非替尼)是我国上市的第一个一代EGFR-TKI，2015年一经上市，就在我国肺癌患者中得到了疯狂响应，因为其药效温和，副作用小，对患者的心理安慰的作用比较大，能够增强其抵抗病魔的信心。其它的一代TKI药物还包括埃克替尼(凯美纳)、厄洛替尼(特罗凯);二代TKI主要为阿法替尼(吉泰瑞)和达克替尼。但是，靶向药物难以逃脱的宿命就是耐药，易瑞沙耐药的周期大约在10-12个月左右，最短的也就只有6个月左右，具体耐药时间与个体的差异相关。那么一线EGFR-TKI治疗疾病进展后，这部分患者应如何接受后续治疗呢?请听下回分解。

吉非替尼（易瑞沙）大事件

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