文献精读 | 基底脑膜淋巴管：脑脊液引流的主要路径

本文由“山中麻署”授权转载 

脑膜淋巴管（mLVs）是清除颅内脑脊液（CSF）和组织液（ISF）至颅外颈深淋巴结（dCLNs）的主要通路。既往研究主要针对位于硬脑膜折返内并沿上矢状窦（SSS）和横窦（TS）走行的背侧mLVs，证明内源性物质以及T细胞可以经由这些部位的mLVs进入dCLNs。但是对于CSF示踪剂，背侧mLVs却并没有摄取和排出的能力。除背侧mLVs外，颅内还有外侧和基底mLVs。尤其是基底mLVs，由于颅底结构的复杂性，阻碍了对其的深入研究。

这篇文章首先详细描述了基底mLVs特异性的形态特征，指出相比于背侧mLVs，基底mLVs更有利于CSF的摄取与排出；其次，在功能上，通过核磁共振成像（MRI）和免疫荧光技术，确认基底mLVs是摄取和排出CSF的主要途径；最后，研究指出随着年龄的增加，基底mLVs清除CSF的功能也在退变，原因与该部位mLVs出现年龄相关性水肿有关。

基底mLVs的形态

淋巴管所在的部位和功能决定了它的形态学特征，故为了明确脑脊液引流的关键部位，了解脑膜淋巴管的解剖部位和形态非常必要。

LVs的基本形态

外周LVs的分类

基底mLVs形态特征说明其具有类似集合前LVs的作用，兼具摄取和运输CSF的功能。

基底mLVs的解剖定位

与背侧mLVs不同，基底mLVs的毛细分支位于比较菲薄的硬脑膜层更接近蛛网膜下腔（ASA），这意味着基底mLVs更容易摄取和运输CSF。此外，大量T细胞还可以通过毛细分支的末端进入mLVs腔内，这也提示基底mLVs还起到运输免疫细胞的作用。

在对乳突孔（SMF）附近的基底部的免疫荧光分析中，再次说明mLVs具有摄取和引流CSF的重要特征：mLVs的毛细分支近贴SAS，在乳突孔附近的呈“集合前LVs”样的mLVs含有瓣膜，并引流颅外LVs。此外，在对出生4-18天小鼠的发育期mLVs的追踪分析也显示基底mLVs与颅外LVs直接相连。

此前研究认为，淋巴的流出是通过颅神经周围通道，共同从颅骨孔隙出颅。但是对这些孔隙周围的基底mLVs免疫荧光分析后发现，基底mLVs在解剖上远离颅神经，当移除颅神经后，基底mLVs的结构仍保持完整，说明基底mLVs并不属于神经周围淋巴系统的一部分。

综上所述，mLVs的形态学特征和明确的解剖定位提示，mLVs可能是摄取和引流CSF的主要路径。

CSF优先通过颅基底部流出

为进一步观察CSF如何从颅内排出至dCLNs这一过程，文章主要是通过T2-FLAIR MRI序列对造影剂GadoSpin进行追踪观察。枕大池内注射GadoSpin后，枕大池信号迅速达到峰值，紧跟着出现基底流出道和dCLNs信号，背侧信号的增加则相对延迟并缓慢下降，并且在SSS处则仅有少量信号。此外，文章也观察了侧脑室内注射GadoSpin，同样观察到了侧脑室信号首先达到峰值，后紧跟基底流出道和dCLNs信号。

基底mLVs是CSF淋巴排出的主要通道

为了更好的描述基底mLVs的功能，作者分别在Prox1-GFP小鼠的枕大池或者脑实质内注射大分子示踪剂QD705，并使用高分辨荧光立体显微镜追踪信号。

血管内皮生长因子（VEGF-C）和VEGF受体-3介导的信号传导是mLVs重构的关键因素，故文章使用了Vegfr3 iΔLEC小鼠（选择性敲出了Vegfr3基因），比较背侧mLVs和基底mLVs的敏感性和功能性。

综上所述，背侧mLVs对VEGFR3信号通路更加敏感，功能更容易受到其影响，同时也说明，基底mLVs在CSF排出中发挥更重要的作用，是脑内大分子摄取和清除的主要通路。

老年时期基底mLVs受损

LVs具有明显的可塑性，mLVs同样也不例外，但是mLVs随年龄的变化依然未知。

基底 mLVs 随年龄形态上的变化 

淋巴增生可以认为是一种代偿机制，为缓解淋巴水肿中毛细淋巴管增高的静水压。

老年鼠的基底 mLVs 增生与 CSF 排除功能受损有关 

老年鼠外周（耳朵皮肤、气管处及横膈膜处）LVs的形态几乎不发生变化，这提示老年基底mLVs的退化具有器官特异性。

总  结

本文通过以下几方面强调了基底mLVs的重要性：

形态学上：与背侧mLVs不同，末端圆钝的毛细淋巴管，纽扣样方式连接的LECs，具有瓣膜结构，以上结构特征适合液体的摄取和引流。

部位：临近蛛网膜下腔。

功能学上：应用CE-MRI和荧光成像技术证明基底mLVs是将CSF中大分子排到外周淋巴系统的主要路径。

另外一个重要发现是在老年鼠中，基底mLVs具有淋巴性水肿特征，CSF引流障碍。有鉴于年龄是慢性神经退行性病变（如AD）的主要危险因素之一，有理由推测随着年龄的增长，CSF产生的减少、CSF循环能力减弱以及功能受损的mLVs可能会形成一个恶性循环，造成脑内的大分子物质（尤其是有毒物质）难以有效地随CSF排除，而这正可能是神经退行性病变疾病的重要病理生理之一。

原始文献：

Ahn, J.H., et al., Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid. Nature, 2019. 572(7767): p. 62-66.