间充质干细胞治疗（一）：国际视野

“雄关漫道真如铁”，干细胞技术一直在各种不同声音的环境中持续发展。了解其背后的科学依据和临床现状，有助于行业内外进行重新审视。

近年来，干细胞临床转化应用发展趋势很快，与细胞治疗相关的临床实验注册数目呈现指数型增长。作为细胞治疗的重要组成部分，干细胞在器官修复和组织再生中发挥重要作用，具有广阔的应用前景。

干细胞演绎神话固然很是欣喜，神话通常是以个案形式出现，却赢得了行业和很多媒体（尤其是自媒体）的热力追捧。事实上，很多临床试验背后的科学依据并不清楚，我们需要更加谨慎的审视。

本文将从国际上间充质干细胞药物上市情况及其临床研究现状分析加以总结，不吹不黑，科学客观介绍一下间充质干细胞研究现状，以飨读者。

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间充质干细胞研究历程

间充质干细胞是干细胞家族的重要成员。目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞，全球也有近十款间充质干细胞药物上市。间充质干细胞（也称间充质基质细胞，Mesenchymal Stem/Stromal cell，MSCs）被广泛用于命名各种组织来源的贴壁生长的成纤维细胞群，具有多向分化潜能、免疫调控及促进组织再生功能。

目前，间充质干细胞临床试验已经超过900项，用于治疗各种难治性疾病。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。诸多证据表明，间充质干细胞治疗是一种基于其独特的免疫调控功能和血管再生功能的细胞治疗。与传统意义上的干细胞移植治疗（用于组织再生）有很大不同，也有些专家认为其不属于干细胞治疗的范畴。

图1.间充质干细胞的信号通路

第一次使用间充质干细胞治疗人类疾病是在1995年，Arnold Caplan教授从恶性血液病患者骨髓分离培养出贴壁的基质细胞，然后输注到患者体内，观察临床效果并验证其安全性。从此，开启了第一例间充质干细胞的临床应用。后来，Arnold Caplan教授成了全球第一家间充质干细胞公司——大名鼎鼎的Osiris Therapeutics公司的创始人。Osiris Therapeutics公司开发的间充质干细胞注射液（Prochymal）于2012年在加拿大有条件获批，作为药品上市，用于儿童移植物抗宿主病（GVHD）的治疗。 

表1 MSCs研究发展历程

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全球间充质干细胞药物研发现状

迄今为止，人类探索间充质干细胞治疗已然有 30 多年的历史了。然而令人不太满意的是，大部分临床结果与最初的预想是大相径庭的，并没有想象的那么好。换句话说，就是高估了间充质干细胞的临床效果。真正的“理想很丰满，现实很骨感”。

最近几年，随着日本、印度和欧洲相继批准了间充质干细胞药物上市（如表2）。还有诸多间充质干细胞药物进入3期临床试验。间充质干细胞的研发热度好像又逐渐开始回升，各大干细胞研发企业也恢复了一定的信心。

表2. 欧洲，日本，印度获批干细胞药物

目前，国际上已经获批上市的间充质干细胞产品有10种（其中两种退市不提）。值得一提的是，美国FDA至今也未批准任何一款间充质干细胞作为药物上市销售。大部分已获批上市的间充质干细胞产品，主要是根据其免疫调控和促进血管生成的这两个生物学特性来选择适应症，如移植物抗宿主病、膝骨关节炎、克罗恩病，严重下肢缺血等。市场定价也各不同，欧美市场定价高于东亚市场（日韩）定价，市场销售情况普遍均不乐观。（如下表3，仅统计MSCs药物，不含孤儿药，不含已经退市的产品）

表3.已获批上市的间充干细胞产品

除上述获批上市销售产品，目前仍有众多处于临床中后期的干细胞产品和干细胞在研药物。Mesoblast公司的 Ryoncil产品也属于间充质干细胞疗法的产品，有望成为2020年获批上市的干细胞疗法。如果获批上市，这也是在美国第一款获得FDA批准上市的间充质干细胞产品。

2019年的一份综述显示，截止2019年3月19日，在ClinicalTrials.gov上注册的间充质干细胞临床试验，总共82家企业司参与 （如下图）。其中主要有3家，开展的临床试验合计占比30%，他们研发的侧重点也有点不同，澳大利亚Mesoblast公司以骨髓来源的间充质干细胞产品为主，而韩国企业Medipost公司以开发脐带来源的间充质干细胞为主，同样是韩国企业的Anterogen则以脂肪来源的间充质干细胞产品为主。目前这三家企业均已有经获批可供上市销售的间充质干细胞产品。

图 2.全球各企业MSCs注册临床试验情况 

从国家分类来看，中国开展的间充质干细胞临床研究最多（这里包括医院注册和/或企业发起的临床试验，医院占多数），主要占22%；美国紧随其后，大约占19%，接着是韩国、西班牙和伊朗等国，欧洲国家加起来大概占比17%。

图3：各国MSCs注册临床 

试验情况中国的干细胞临床试验，是从以医院为主体的医疗技术探索开始的。有一段时期，由于监管政策的不明朗，干细胞治疗属于医疗技术还是药品处于长期争论之中。2017年发布的《药品注册管理办法（修订稿）》明确指出细胞治疗类产品可以按药品进行注册上市，紧接着《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》的颁布，更加明晰了细胞治疗作为药品申报的标准。 2018年6月至今，中国已经有12款干细胞新药IND获得临床默示许可，其中间充质干细胞产品有种11种，分别是骨髓、牙髓、胎盘、脐带、异体 / 自体脂肪来源的间充质干细胞。目前，中国尚未批获任何形式的干细胞药物上市。 全球市场调研机构 ARC发布的报告显示，全球间充质干细胞市场发展迅速，平均增长率为 6.2%。2018 年，全球间充质干细胞市场值为1.7 亿美元，预计至 2024 年底将达到 2.2 亿美元。

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民间未熟先热的干细胞疗法

无论是国内还是国外，干细胞临床应用发展的趋势势头很快。这里说的不仅仅是指临床研究方面的进展，还有是商业化干细胞治疗方面的现状和发展。干细胞的火爆伴随着干细胞乱象。很多人愿意付费进行一些未经审批注册的间充质干细胞治疗性实验，这是个世界级现象。他们使用未经纯化的骨髓（注：应该是BMMC）或者是吸脂吸出物（注：应该是SVF）直接进行移植。其结果存在很大风险，国际知名期刊 NEJM 有报道称有人在眼球直接注射脂肪干细胞（可能是SVF）治疗黄斑变性之后出现急性失明。

2016年的一项资料显示，美国的干细胞诊所估计有700多家。大多数诊所推广的是以自体干细胞治疗，这些都是未经FDA批准的干细胞诊所。在自体干细胞中，61%是脂肪来源的干细胞（有脂肪干细胞，也有SVF），48%是骨髓来源的干细胞（有骨髓间充质干细胞，也有骨髓单个核细胞），4%是外周血来源的干细胞（有外周血骨髓间充质干细胞，也有PBMC）。而异体干细胞治疗，主要是围产期来源。羊膜来源的干细胞最多，大约占17%，其次是胎盘组织来源，约3.4%，脐带组织来源的干细胞最少 。此外，也有声称使用诱导多能干细胞（iPSC）或胚胎干细胞（ESC）。我们看出，美国干细胞诊所的治疗也是以各种间充质干细胞为主。

图4：美国干细胞诊所使用干细胞类型

国际上，一项新的医疗技术在被大规模应用于临床治疗之前，至少需要经过临床前研究和临床试验两个阶段，只有足够充分的证据证明新疗法优于既有的疗法，且在安全性、有效性、质量可控性以及医学伦理上均通过专业评估后新疗法才可以应用于临床。

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文末小结

不管怎样，干细胞治疗正如雨后春笋般兴起，为诸多难治性疾病提供了一条有效治疗途径。从早期对间充质干细胞疗法的质疑，到现在似乎又重新变成一个充满活力的新兴行业。

间充质干细胞开始显示出巨大的临床治疗应用前景，但是目前治疗效果并不稳定。治疗机制研究的缺失和规模化生产等因素均阻碍了其成药性。在合适的适应症里，间充质干细胞还是可以体现其临床价值的。纵观先前的大量临床试验，临床结果不明确大多是如下原因造成的：设定的临床目标不恰当，设计的临床试验计不充分，作用机制不明确，细胞质量不稳定。其中细胞质量不稳定占很大因素。

显而易见，不论是干细胞制造规模，生产成本，还是可重复性都需要提高。目前来看，虽然干细胞产品放行报告是可靠的（包含微生物无菌、内毒素和支原体检测和核型分析），但细胞效力和临床疗效却是没法检测的。这是一个相当大的缺陷，基本上没有得到解决。下一期，我们将针对间充质干细胞的生产工艺展开论述，敬请期待！

主要参考资料：

[1]Mesenchymal stromal cell therapy: progress in manufacturing and assessments of potency March 2019：289-306.

[2]Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004‐2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range? STEM CELLS Transl Med.  2019; 1– 11.

[3]Advances in stem cell research and therapeutic development[J]. Nature Cell Biology, 2019, 21(6).

[4]Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdiferentiation and modes of tissue repair–current views. Stem Cells 25, 2896–2902 (2007)

[5]. Vision loss afer intravitreal injection of autologous “stem cells” for AMD. N. Engl. J. Med. 376, 1047–1053 (2017)

撰文：步步先生

来源：干细胞者说