南开大学发现FACT调控胚胎干细胞中MERVL的新机制

近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室吕鑫屹团队在Nucleic Acids Research 杂志上发表论文“Histone chaperone FACT represses retrotransposon MERVL and MERVL-derived cryptic promoters”。该研究证实，H2A/H2B组蛋白分子伴侣FACT (Facilitates Chromatin Transcription）复合体，可以抑制小鼠胚胎干细胞中反转座子MERVL和MERVL衍生的隐秘启动子，驱动MERVL融合基因的表达，以此揭示了胚胎干细胞中ERV的一个新的调控机制，并为MERVL融合转录本的抑制提供了解释。

首先，作者分别敲低在小鼠胚胎干细胞中FACT复合体两亚基（Ssrp1与Supt16），发现均可上调ERV的表达，其中MERVL上调最为显著。同时，敲除Ssrp1可完全破坏FACT功能。分析其转录组发现，FACT复合体破坏后，可在全基因组范围内激活MERVL的转录，并同时激活与MERVL融合的隐秘转录本的表达（包括2细胞基因）。这样可以促进胚胎干细胞向2细胞样细胞转变。随后，研究人员发现，Ssrp1能够直接结合在MERVL上发挥抑制作用。

为了探究FACT调控ERV的机制，作者接着分析鉴定了与Ssrp1相互作用的蛋白。结果发现，Ssrp1对H2Bub去泛素化酶Usp7具有较强的相互作用，并将其招募到Ssrp1的靶基因上发挥抑制作用。

值得注意的是，抑制Usp7可得到与Ssrp1缺失相一致的表型，即均可显著上调MERVL及其融合的2细胞隐秘转录本的表达。

作者进一步发现，Usp7作为一种去泛素化酶，可通过去除H2Bub这一激活修饰，来抑制MERVL及MERVL融合基因的表达。

由此得出结论，FACT复合体可招募Usp7到染色质上，并且通过Usp7的泛素化酶作用，去除H2Bub这一激活性修饰，以抑制MERVL及MERVL融合转录本的表达。

FACT复合体通过招募Usp7调控MERVL和MERVL融合转录本表达的示意图

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综上所述，本研究对理解胚胎干细胞中ERV的沉默机制提供了新的视角，为MERVL融合转录本的抑制提出了新的解释，并且拓展了FACT复合体在哺乳动物细胞中的功能。

据悉，该研究的通讯作者吕鑫屹为南开大学药物化学生物学国家重点实验室研究员，博士生陈福泉、张炜煜、谢丹为本论文的共同第一作者，硕士生高婷婷、董智强对本文也有重要贡献。

原文链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa732/5902438