一代“神药”维A酸会不会跌下神坛？

说起皮肤科的用药，不得不提一下皮肤科的“三大神药”，异维A酸、糖皮质激素、抗组胺药，这三大神药简直贯穿皮肤病的始终，上天入地，无所不能......，咦，今天就让我们聊一下排在神药之首的维A酸类药物。

概述

聊起维A酸类药物，不得不先多罗嗦几句，说一下这个药的历史由来。大约在19世纪20年代，医学科学家发现维生素A缺乏可导致皮肤角化过度（蟾皮病）。随后观察到局部外用维生素A对痤疮有效。

1943年，人工合成维生素A获得成功 , 此后维生素A被广泛用于多种皮肤病的治疗。然而维生素在治疗这些疾病时治疗剂量和中毒剂量相近 , 从而限制了其临床应用。为了得到高效低毒的化合物 , 化学家对其分子结构进行改造 , 得到了多种维生素的衍生物 , 统称为维A酸 。

作用机制

维A酸一般通过其受体发挥药理作用。维A酸受体分为两类种六种亚型：RAR、α、β、γ和维A酸X受体( retinoid X receptor，RXR)α、β、γ。RAR属于细胞核受体超家族之一，此家族还包括糖皮质激素受体、维生素D受体、甲状腺素受体等。其核受体的表达具有细胞和组织特异性，并且随细胞分化、炎症和疾病而改变。

维A酸的生物学效应包括参与调控表皮细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节抑制皮脂腺分泌；抗炎、抗增生、抗肿瘤、抗衰老 , 抑制胶原纤维酶活性以及抗黑素作用。

在皮肤科的应用

1. 银屑病 

维A酸类药物治疗银屑病疗效肯定，阿维A已经作为一线药物应用于泛发性脓疱型银屑病和掌跖脓疱型银屑病。对于红皮病型银屑病 , 阿维A同样效果较好 , 但对于斑块型银屑病，则存在个体差异。30%患者皮损完全消退 , 病情显著缓解约50%。

2. 痤疮

1982年异维A酸的问世使痤疮治疗进入了一个新的阶段。它从痤疮发病的四个环节发挥作用：使异常角化的毛囊口正常化；抑制皮脂腺增生，抑制皮脂腺分泌；抑制痤疮丙酸杆菌生长；抗炎作用。最初异维A酸只用于严重的结节囊肿性痤疮 , 经过20年的治疗实践，其适应证进一步扩大。

目前异维A酸的适应证包括：①严重广泛的结节囊肿性痤疮；②中度痤疮常规治疗欠佳者；③有严重瘢痕倾向者；④痤疮虽属轻度但继发严重的心理问题担心毁容者；⑤革兰阴性毛囊。

3.毛囊角化病

口服维A酸类药物(异维A酸、阿维A酯阿维A)是毛囊角化病病的特异性疗法，但对于儿童，一般只用于重型病例。治疗2~4周后临床症状改善，但停药2~3周后容易复发。

起始低剂量0.2mg/(kg·d)，根据患者对药物的反应逐渐增至0.5~1mg/(kg.d)。皮损消退缓慢，亦有报道对常规治疗抵抗。以0.2~0.5mg/(kg·d)维持，既可达到治疗效果,又可将不良反应降至最低。

4.毛发红糠疹

异维A酸1~1.5mg/(kg.d)或阿维A1mg/(kg.d)，可使70%的患者皮损明显改善，部分患者可长期缓解。对于儿童毛发红糠疹，由于预后较好，维A酸类药物仅用于慢性且可能致残的病例。口服异维A酸或阿维A酯1~1.5mg/(kg.d)，儿童的各型毛发红糠疹均能显著缓解。对于可以自行缓解的患者，口服药物后可将自然病程(3个月~7年)缩短到2~3周，且不易复发。对于慢性患者，0.3~1mg/(kg·d)需维持4~6个月。一般来说，在治疗后未见严重的复发。

5.掌跖角皮病

掌跖角皮病首选阿维A酯和阿维A，疗效较好。一般治疗2~3周，角化过度性皮损可大片脱落，留下红色、细微鳞屑、柔嫩的表皮，需要润滑剂保护。治疗剂量为0.5~1mg/(kg·d)。根据患者对药物的反应和耐受度，维持剂量为0.2~0.5mg/(kg·d)。

6.皮肤肿瘤

(1)卡波西肉瘤  阿利维A酸( alitretinoin,9顺式维A酸)可作为局部外用辅助治疗艾滋病相关的卡波西肉瘤。但研究显示系统应用维A酸药物的作用并不优于局部使用阿利维A酸。

(2)上皮肿瘤 阿维A酯和阿维A治疗癌前皮肤病有效，包括人乳头瘤病毒(HPV)相关肿瘤和日光角化病。单用异维A酸0.4mg/(kg·d)或联合IFN-α可降低着色性干皮病或基底细胞痣样综合征患者肿瘤的发生。低剂量阿维A可预防肾移植心脏移植患者中恶性皮损的发生。

7.其它

低剂量口服维A酸(10~30mg/d)对口腔和皮肤扁平苔藓有效。口服异维A酸可治疗泛发性环状肉芽肿、嗜酸性脓疱性毛囊炎及与HIV相关的嗜酸性毛囊炎。

口服阿维A(20~30mg/d)治疗严重的硬化萎缩性苔藓和外阴硬化萎缩性苔藓有效。此外，维A酸类药物还可治疗慢性角化过度性湿疹、皮肤淀粉样变、结节性痒疹、黑棘皮病、芽生菌病样脓皮病、甲周疣、朗格汉斯细胞增生症等。

不良反应

1.系统使用的不良反应

最常见的不良反应为皮肤黏膜干燥，唇炎常见，也是药物发挥作用的标志。最严重的不良反应为致畸性，有1/3服药的孕妇可发生自发性流产和胎儿畸形，因此对于育龄期妇女使用维A酸类药物要特别注意，异维A酸服用三个月内，阿维A、阿维A酯服用半年内年内应避免妊娠。

骨骼和肌肉毒性一般见于长期大剂量使用维A酸患者，尤其是儿童。其他常见的不良反应有血脂升高，肝功能异常，使用期间忌酒，低脂饮食，应定期监测，检测结果高于正常值2倍以上应停药，一般停药后可恢复正常。其他还有中枢神经系统改变、血液毒性，但发生率较低。

2.局部外用不良反应

主要为皮肤黏膜的刺激反应，表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、灼烧感、刺痛感等，多发生在治疗中的第1个月，其严重程度与剂量呈正相关。可先采用低浓度、小面积治疗，让机体适应后再扩大面积，提高浓度，若刺激反应严重，可外用糖皮质激素以缓解症状。

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