【肾世图卷】SGLT2i：肾脏科新宠--Part 2

上期肾世图卷介绍了SGLT2i及其相关临床试验，本期让我们继续认识这可能成为肾脏科的另一治疗神器-SGLT2i

SGLT2i的益处已超出其血糖控制。该药物对心肾保护作用，除降低血糖以外，还存在其它作用和机制

下表为SGLT2i除降糖以外的作用和机制总结

SGLT2表达于小管的上皮细胞，必然会影响各种电解质的排出和重吸收。

💊 正常情况下，60-80%的钠在近端肾小管被重吸收

💊 上图显示抑制近端小管SGLT2后

    ➡ 管腔中Na增多

    ➡ 输送至致密斑的Na增多

    ➡ 管球反馈增加，入球小动脉收缩产生利钠作用

💊 尽管为负钠平衡，但临床研究显示血清钠水平没有变化

💊 其原因可能是钠重新分布，从细胞内至细胞外

对于伴SIADH的患者

💊 与安慰剂相比，Empagliflozin显著增加血钠

💊 基础血钠值低的患者对Empagliflozin反应更显著

💊 临床试验提示SGLT2抑制(Pillcanagliflozin)后引起血钾轻度增加

上图示对于不同肾功能患者，pillcanagliflozin对血钾的影响

💊 SGLT2i引起血钾升高的机制

💊 虽然血钾的改变很轻微，但对于CKD患者需要严密检测血钾的变化，特别是服用增高血钾药物的患者(如保钾利尿剂和RAAS抑制剂)

💊 临床试验提示SGLT2抑制后引起血镁轻度增加

上表显示不同SGLT2i对血镁的影响的Meta分析

💊 DM患者血镁的变化机制

    ➡ 胰岛素调节远曲小管中TRPM6镁通道的表达

    ➡ 胰岛素抵抗导致TRMP6活性下降，肾脏镁丢失增多，导致低镁血症

DM血镁变化机制示意图

💊 SGLT2i引起血镁升高的机制

💊 临床试验提示SGLT2抑制后引起血磷轻度增加

图示临床试验中PO4的变化

💊 SGLT2i血磷升高机制

SGLT2i抑制钠葡萄糖的共转运蛋白，导致磷酸盐通过近端小管中的磷酸-钠共转运蛋白重吸收增多，血磷增加

总结

SGLT2i → 糖尿，利钠和渗透性利尿

💊 轻度↑血钾和血镁 

💊 ↑血磷 → FGF23 → ↓1,25(OH)2 D 和 ↑PTH

SGLT2i和管球反馈

机制（如下图）

💊 尿液中葡萄糖和钠排泄↑（2）

💊 由于失去体内盐，细胞外液体积收缩（3）

💊 致密斑部感受的Na +浓度增加↑ ，激活NKCC2（4）

💊 腺苷介导的信号级联反应引起导致入球小动脉收缩（5）

💊 球外系膜细胞分泌肾素被抑制（6）

💊 出球动脉扩张（7）

这种现象在SGLT2i的临床试验中可以看到，在治疗的最初几周中GFR急剧下降，随后趋于稳定。单剂量SGLT2i显示肾小管肾小球反馈的急性改变，表现为GFR的急剧下降。试验数据表明，这种效果在停药30天后是完全可逆的

SGLT2i和袢利尿药的不同

💊 前者↑ vs 后者↓管球反馈

💊 前者↓vs 后者↑交感神经活动

💊 前者↓vs 后者↑RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）

本期介绍了SGLT2i对电解质的作用，该药物的其他作用敬请期待下期“肾世图卷”-SGLT2i part3

Ref

1 Diabetes Metab Syndr. Jan-Mar 2018;12(1):59-63

2 J Am Soc Nephrol. 2020 Mar;31(3):615-624

3 JBMR Plus. 2019 Nov 4;3(11):e10242

4 Molecules. 2020 Jun; 25(12): 2757

5 Diabetes Care. 2016 May; 39(5): 717–72

6 Curr Med Res Opin. 2014 Sep;30(9):1759-68

7 Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jan 7; 14(1): 66–73

8 Diabetes 2016 Jan; 65(1): 3-13

by 肾世风云 · 钟钟