可切除食管小细胞癌的临床特点及外科治疗预后分析

郭小川1，邓汉宇2, 3

1. 四川省第四人民医院 胸外科（成都  610016）

2. 四川大学华西医院 胸外科（成都  610041）

3. 四川大学华西医院 肺癌中心（成都  610041）

通信作者：邓汉宇，Email：hanyudeng@stu.scu.edu.cn

关键词：食管小细胞癌；临床特点；预后；外科手术

引用本文：郭小川, 邓汉宇. 可切除食管小细胞癌的临床特点及外科治疗预后分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(10): 992-997. doi: 10.7507/1007-4848.201902001

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摘要

目的 探究可切除食管小细胞癌的临床特点及其外科治疗的预后。

方法 回顾性纳入 2009 年 1 月至 2015 年 6 月在四川省第四人民医院及四川大学华西医院胸外科接受外科手术治疗的可切除食管小细胞癌患者，通过 Kaplan-Meier 分析和 log-rank 检验进行分析，使用 Cox 回归模型进行独立的预后因素分析。

结果 本研究共纳入 53 例可切除食管小细胞癌患者，平均年龄（58.4±8.3）岁，男 42 例、女 11 例。单纯型食管小细胞癌 42 例，混合型食管小细胞癌 11 例，且均混合鳞状细胞癌成分。大部分食管小细胞癌位于食管的中段（58.5%）和下段（32.1%）。其中，30 例患者（56.6%）有淋巴结转移，同时 7 例（13.2%）有脉管侵袭。根据 2009 年食管鳞癌的 TNM 分期标准，本研究中Ⅰ期患者有 12 例，Ⅱ期 19 例，Ⅲ期 22 例。大部分患者采用经左胸食管癌切除术加二野淋巴结清扫术，术后有 22 例（41.5%）患者接受了辅助治疗。所有患者的中位生存时间为 20.1 个月，1 年及 3 年生存率分别为 75.5% 和 33.1%。患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤位置，脉管侵袭情况对患者的生存均无显著影响。而患者的 TNM 分期（1 年生存率：Ⅰ 期：91.7%；Ⅱ 期：78.9%；Ⅲ 期：63.6%；P=0.004）以及术后辅助治疗（1 年生存率：81.8% vs. 71.0%，P=0.005）对患者的生存有显著影响。在多因素分析中，TNM 分期及术后辅助治疗均为食管小细胞癌患者术后的独立预后因素。

结论 食管小细胞癌十分少见，其恶性程度高，预后差。对于可切除的食管小细胞癌患者，食管鳞癌的 TNM 分期可以用于指导其治疗方案的选择，即对早期食管小细胞癌（Ⅰ/Ⅱ 期），手术加术后辅助放化疗可以作为优先选择方案，而对局部晚期食管小细胞癌（Ⅲ 期），内科放化疗应该作为其首选治疗方案。

正文

原发性食管小细胞癌十分少见，且具有恶性程度高、易早期转移和预后差的特点[1-2]。由于食管小细胞癌的发病率低，缺乏大量的病例报告，目前对于其临床特点及标准治疗方案尚未达成一致意见，尤其对手术治疗食管小细胞癌中仍有争议[3]。本研究收集了从 2009 年 1 月至 2015 年 6 月在四川省第四人民医院及四川大学华西医院胸外科接受手术治疗的 53 例可切除食管小细胞病例，系统地总结了可切除食管小细胞癌患者的临床特点及手术治疗效果，现报道如下。

1   资料与方法

1.1   临床资料

我们回顾性地分析了 2009 年 1 月到 2015 年 6 月在四川省第四人民医院及四川大学华西医院胸外科接受食管切除术的可切除食管小细胞癌患者的病例资料。这些患者的临床资料主要包括年龄、性别、病理类型、肿瘤部位、脉管侵袭情况、淋巴结转移情况、TNM 分期、治疗方法和预后情况（表 1）。最终我们纳入了 53 例可切除食管小细胞癌患者（约占整个食管癌患者的 2.1%），其中男 42 例（79.2%）、女 11 例（20.8%），男女之比为 3.8∶1。所有患者年龄 42～75（ 58.4±8.3 ）岁。我们通过术前胸腹部 CT 等影像学检查对所有患者进行术前评估。纳入本研究的所有病例均术前评估为可切除食管癌患者（即临床 T1～3，不伴肿大的区域淋巴结或伴有术前认为可被切除的肿大淋巴结）。术后，我们常规进行包括嗜铬蛋白 a、突触粘连蛋白、神经元特异性烯醇酶、分化抗原 56 和 ki-67 指数等免疫组化检查用于食管小细胞癌的病理诊断[4]。所有患者均术后病理确诊为食管小细胞癌，其中单纯型食管小细胞癌 42 例，混合性食管小细胞癌 11 例，所有的混合型病例均混合低分化鳞癌成分。肿瘤部位是根据内镜检查结果确定并分为 3 个部位：颈/上段（距门齿 15～25 cm）、中段（25～30 cm）以及下段（30～40 cm）食管。在本研究中，大部分食管小细胞癌位于食管中段（58.5%）和下段（32.1%）。按国际抗癌联盟（UICC） 2009 年食管鳞癌 TNM 分期标准[5]：本研究中Ⅰ期患者有 12 例，Ⅱ期 19 例，Ⅲ期 22 例。超过一半的患者（56.6%）有淋巴结转移，其中 7 例（13.2%）有脉管侵袭。

本研究经四川大学华西医院伦理审查委员会批准，批准号为2016490。

1.2   治疗方式

在这些患者中，有 48 例患者采用经左胸行食管切除术加食管胃主动脉弓上或弓下吻合术；3 例行经上腹+右胸+颈部三切口切除术；剩余 2 例患者行经裂孔食管癌切除术。所有患者均行二野淋巴结清扫；所有患者手术效果均为 R0 切除，无围手术期死亡病例。对有纵隔淋巴结转移或术后病理 T3 或 T4 的患者，我们推荐术后行辅助放化疗。然而由于患者病情及经济的问题，仅有 22 例患者接受了术后辅助放化疗。

1.3   随访及统计学分析

在 2018 年 12 月，我们通过电话或门诊对以上患者进行了最后一次随访。在本研究中，生存时间是从食管切除术日期开始计算到死亡或最后随访的日期。我们使用了 SPSS 22.0 软件进行统计分析。分析数据包括术后患者 1 年生存率、中位生存时间以及不同临床特点下患者的生存情况。我们对连续变量使用均数±标准差（ ）表示，而分类数据则使用数值和率（%）来表示。为了估计符合条件的变量和生存时间之间的关联，我们使用了 Kaplan-Meier 分析和 log-rank 检验进行分析。同时我们也使用 Cox 回归模型分析了这些患者的独立预后因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2   结果

在长达 57.9 个月的中位随访时间中，有 38 例患者死亡，11 例患者生存，4 例（7.5%）患者在随访中失访。所有患者的中位生存时间为 20.1 个月（95%CI 14.5～26.7 个月）。所有患者的 1 年及 3 年生存率分别为 75.5% 和 33.1%，其生存曲线见图 1。这些患者预后的单因素分析结果见表 2。患者的年龄（P=0.146）、性别（P=0.926）、病理类型（P=0.079）、肿瘤位置（P=0.914）、脉管侵袭情况（P=0.802）对患者的生存均无显著影响。然而，患者的 TNM 分期以及术后辅助治疗对食管小细胞癌患者的生存有显著的影响。早期患者的生存明显优于晚期的患者（1 年生存率：Ⅰ 期：91.7%；Ⅱ 期：78.9%；Ⅲ 期：63.6%；P=0.004），见图 2。术后接受辅助治疗的食管小细胞癌患者的生存明显优于未接受辅助治疗的患者（1 年生存率：81.8% vs. 71.0%，P=0.005），见图 3。在多因素分析中，TNM 分期及术后辅助治疗均为食管小细胞癌患者术后的独立预后因素，而年龄、性别、病理类型、肿瘤部位、脉管侵袭情况仍然对患者的生存均无显著影响，见表 3。

3   讨论

原发性食管小细胞癌临床十分少见，其发病率占所有食管癌的 0.5%～5.9%[2]；男女发病率比为 3～4∶1[2, 6-8]。在本研究中，我们发现食管小细胞癌在所有的食管癌患者中约占 2.1%，这与之前的研究类似。其次，男女的比例在本研究中约为 3.8∶1，这也和先前的研究结果类似，因此食管小细胞癌以男性患者为主体。本研究发现大部分的食管小细胞癌都位于食管的中下段，这样的位置分布特点在先前的研究中也被证实[2, 6-8]，同时这也和食管鳞癌的位置分布类似[9]。主要原因我们认为有三点：第一，食管小细胞癌主要来源于食管的胺前体摄取和脱羧细胞，而这些细胞主要分布在食管远端即下段食管[10]；第二，食管神经内分泌癌可能与食管 Merkel 细胞有联系，而这些细胞主要集中于中段食管[11]；第三，大部分混合型食管小细胞癌都与食管鳞癌成分相混合，因此食管小细胞癌的临床特点可能与食管鳞癌相似，甚至有学者认为，食管小细胞癌可能是一种未分化的食管鳞癌[2]。在本研究中，我们发现超过一半的食管小细胞癌患者有淋巴结转移，同时也有 13.2% 的食管小细胞癌患者有脉管侵袭，这些都证实了食管小细胞癌的恶性程度较高。因此，食管小细胞癌属于高度恶性肿瘤，且容易较早发生淋巴结转移，所以其具有易复发和预后差的特点。目前国外报道的食管小细胞癌患者的中位生存时间约为 8.0～28.5 个月[2, 10, 12-15]，国内文献报道的中位生存时间约为 14.5～45.0 个月[8, 16-17]。而我们的研究也发现，食管小细胞癌患者的中位生存时间大约是 20.1 个月，其 3 年生存率约为 33.1%。相比于食管鳞癌（中位生存时间约 54.8 个月）[9]和腺癌（中位生存时间约 56.0 个月）患者[18]的预后，食管小细胞癌患者预后十分差。

目前关于食管小细胞癌患者的分期方案仍然没有相应的推荐标准。在国际上，目前最常用的分期方法仍然是采用和小细胞肺癌一样的分期方法，即采用美国退伍军人肺癌研究组（VALSG）提出的根据肿瘤病变能否被一个放射靶区完全照射而分为局限期和广泛期[19- 20]。然而此分期方法过于笼统且不易指导食管小细胞癌的临床治疗，因此有学者采用食管鳞癌的 TNM 分期方法来对食管小细胞癌进行分期。在我们前期的研究中，我们发现食管鳞癌的分期方法能够很好地区分局限期食管神经内分泌癌患者的不同预后[1]。由于食管小细胞癌属于食管神经内分泌癌的一种病理类型，因此，在本研究中，我们也使用了 2009 年 UICC 制定的食管鳞癌 TNM 分期标准对食管小细胞癌患者进行分期。我们发现，对于可切除的食管小细胞癌患者，不同的 TNM 分期对应着不同的患者预后，即早期患者的生存时间明显长于晚期（Ⅲ 期）患者。同时，TNM 分期被证实是可切除食管小细胞癌患者的独立预后因素。因此，我们认为，在临床工作中，可以采用食管鳞癌的 TNM 分期标准对食管小细胞癌患者进行分期，这样可以方便我们对食管小细胞癌患者进行诊疗。

目前对于食管小细胞癌患者最佳治疗方案仍然存在着很大的争议，一些学者认为食管小细胞癌应该和小细胞肺癌一样治疗，由于它们都属于全身性恶性程度非常高的肿瘤，因此内科放化疗应该作为食管小细胞癌患者的最佳治疗方案[14, 21]；然而一些学者却认为，手术治疗也应该作为食管小细胞癌患者的标准治疗方案之一[22]。在前期研究[23]中，我们发现 TNM 分期可以用于指导食管神经内分泌癌患者的临床诊疗方案的选择。即对于早期食管神经内分泌癌的患者（Ⅰ/Ⅱ 期），手术可以作为其优先选择的治疗方案，而对于局部晚期食管神内分泌癌患者（Ⅲ 期），内科放化疗可能是其优先选择的治疗方案。在本组食管小细胞癌患者中，我们也发现早期患者在手术治疗后，能够获得非常好的长期生存，而对于局部晚期的患者，其术后的生存时间也是十分短（中位生存约为 12 个月），这和接受内科治疗后的食管小细胞癌患者的预后接近（中位生存时间大概为 8.0～16.7 个月）[14, 24-25]。因此，对于早期食管小细胞癌，我们认为外科手术能够让患者在生存上获益，而对于局部晚期的患者，外科手术可能不会给患者带来生存上的获益。

在本研究中，我们发现术后辅助治疗能够显著改善食管小细胞癌患者的预后，而且也是这些患者的独立预后因素。术后行辅助治疗的患者比未行辅助治疗的患者能够获得明显更长的生存时间（1 年生存率：81.8% vs. 71.0%，P=0.005）。先前的研究同样发现，手术联合放化疗作为食管小细胞癌患者的综合治疗方案比单纯手术治疗更能够使患者在生存上获益[7-8, 17]。我们的研究结果和先前的研究结果类似，支持手术治疗加放化疗的综合治疗方案作为食管小细胞癌患者的推荐治疗模式。因此，我们认为，对于接受手术切除的食管小细胞癌患者，术后应该常规推荐行辅助治疗，即使是对早期的食管小细胞癌患者，术后辅助治疗可能也会带来生存上的获益。综上所述，对于可切除食管小细胞癌患者临床诊疗思路，我们的诊疗推荐见图 4。

本研究仍然存在着一定的局限性。首先，本研究的样本量较小，这可能会影响我们分析结果的可靠性。其次，本研究为回顾性研究，同时缺乏单纯内科治疗的患者病例作为直接对照组，这样的研究设计会影响整个分析的可信度。然后，由于本研究的时间跨度较大，关于这些患者的术后辅助治疗的具体治疗方案未能完整记录，故在分析中，这部分资料是欠缺的。最后，由于本研究的患者在术前均评估为手术可切除的患者，因此没有任何患者接受过术前新辅助治疗，因此关于新辅助治疗在治疗食管小细胞癌患者中的作用，仍需要后续的研究去探索和确立。

综上所述，食管小细胞癌十分少见，其恶性程度高，预后差。对于可切除的食管小细胞癌患者，食管鳞癌的 TNM 分期可以用于指导其治疗方案的选择。针对早期食管小细胞癌（Ⅰ/Ⅱ 期），我们推荐手术加术后辅助放化疗作为优先选择方案，而针对局部晚期患者（Ⅲ 期），我们认为内科放化疗应该作为其首选治疗方案。

利益冲突：无。

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