甘草诱发假性醛固酮增多症

甘草味糖果导致花季少女被送急诊，表现为高血压和低血钾？如何解释其背后的发病机制？由于该女患曾有神经性厌食症，低血钾的鉴别诊断又变得扑朔迷离。

病例介绍

患者年龄：16岁

患者性别：女

简要病史：因腹痛3天，纳差、呕吐、腹泻1天就诊于社区医院急诊科。自诉近期有口干、多饮，但是无多尿及四肢乏力症状。

既往史：否认高血压。一年前曾因神经性厌食症，在临床营养科与心理科接受治疗。

查体：血压170/80mmHg，腹部柔软，无压痛及反跳痛。

实验室检查：K+ 2.5 mmol/L（3.5–5.0 mmol/L）， Na+ 148mmol/L（137-145 mmol/L），HCO3- 39mmol/L （22–30 mmol/L）。

腹部CT结果回报：未发现肾上腺明显异常。

以“腹痛、低钾血症”收住入院，予补液、静脉补钾对症治疗。1天后，患者腹痛症状消失，复查K+ 2.9 mmol/L（24小时补充K+ 100 mmol，计算得氯化钾约7.5 g），测量血压仍发现收缩压在170 mmHg以上。

结合患者高血压、低血钾、碱中毒表现，怀疑醛固酮增多症的可能性大，予以血清醛固酮、肾素活性、皮质醇化验及腹部CT检查。同时追问病史，发现患者近期每天食用一种甘草味糖果，每天约50克，甚至住院期间仍在服用。

实验室检查结果回报：肾素活性<0.03ng/L/s（平卧位0.2-0.86 ng/L/s；立位0.44-2.06 ng/L/s），醛固酮<80pmol/L（118-946 pmol/L），随机皮质醇290 nmol/L（65-540 nmol/L）。

因此，考虑患者低钾血症、高血压可能是由大量服用甘草后引起的假性醛固酮增多症所致。

采用复吃甘草味糖果与再次戒断的临床试验加以验证。

回顾该患儿的病情。A是急诊，B是入院， C是停止食用甘草味糖果，D是临床试验中开始食用甘草味糖果，E是临床试验结束，停止食用甘草味糖果。灰显柱状为补钾过程。向上的大箭头提示尿皮质醇/皮质酮比值增高，N是比值恢复正常。

临床诊断：假性醛固酮增多症。

建议患者停止食用糖果同时予以每日50 mg螺内酯对症治疗。

患者要求出院，予以每日100 mg螺内酯和5 mg阿米洛利带药后出院，出院前K+3.2 mmol/L，血压150/89 mmHg。

患者出院后未再食用甘草味糖果，几天后抽血化验K+升至6.1 mmol/L，血压降至120/86 mmHg，停用螺内酯和阿米洛利。10周（停利尿药9周）后再次抽血化验，K+4.2 mmol/L，肾素浓度13.6 ng/L（5-60 ng/L），立位醛固酮300 pmol/L（83-979 pmol/L）。

病例述评

1为什么要注意甘草的不良反应？

甘草为豆科植物甘草胀果，甘草和光果甘草的干燥根和根茎，其主要成分为甘草甜素甘草酸，甘草次酸和黄酮类化合物甘草味甘性平，具有抗菌抗病毒，保肝祛痰解毒和类激素样作用，广泛用于肝脏疾患、胃及十二指肠溃疡、阿狄森病等的治疗。甘草甜素的沙糖甜250倍，常作为糖料和食物添加剂制备糖果、蜜饯、口香糖、巧克力和饮料。有的患者使用大量的天然甘草引起假性醛固酮增多症导致高血压。

2甘草引起高血压、低血钾的机制

甘草次酸对盐皮质激素受体具有直接效应，后来又发现它还可通过抑制11βHSD2发挥间接效应。由此造成的不受抑制的皮质醇可导致高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、致死性心律失常和肾衰竭。水钠潴留和钾流失是源自集合管中ATP酶活性所产生的毒性作用，ATP酶还可通过扩大血容量来进一步升高血压。负调节机制可减少肾脏分泌的肾素和血管紧张素Ⅱ，以及肾上腺皮质生成的醛固酮。然而，皮质醇水平的增加和皮质醇对盐皮质激素受体的无限制激活会提高醛固酮水平（假性醛固酮增多症），进而引发血容量和心脏前负荷的进一步升高。此外，甘草次酸还可抑制肝酶（5β-还原酶和3β-羟基类固醇脱氢酶）对醛固酮的代谢，从而进一步提高循环系统内的醛固酮水平。随着一氧化氮（NO）生物利用度的降低和血管内皮素的增加，升高的血管舒缩张力得以维持，进而增强了对加压激素的收缩反应。

3 多大的剂量的甘草可能引起假性醛固酮增多症？

根据现有的说明书，复方甘草片（每片含甘草浸膏粉112.5 mg，但甘草酸的具体含量未知）的推荐用量是每次3～4 片，每日3 次。且不建议长期服用，如果服用超过3～7 天，则应该咨询医师意见。 而根据既往的病例报道，有报道每天服用甘草酸280 mg/ 天，连服7 天后就出现了低钾症状，也有报道每天服用7 片复方甘草片，长达30 年才出现低钾症状。 可见除了制剂的含量不同外，每个人对甘草的敏感性不同，导致的结果也不同。 

一项对含甘草糖的安全性评估研究表明： 对最敏感的个体来说，每天定期摄入不超过100 mg 的甘草酸（假定每颗甘草糖的甘草酸含量为0.2％，则相当于50 g 甘草糖），就足以产生不利影响；对大部分人来说，每天摄入400 mg 甘草酸，就会出现不良影响。

4 如何治疗甘草诱发的假性醛固酮增多症？

治疗上首要措施为停用甘草及其制剂以及含甘草的食品和保健品，甘草的洗脱期约两周，最长可达4个月，采用低钠饮食补钾降压等对症处理。醛固酮受体拮抗剂、螺内酯具有良好的降压效果，甚至肾小管上皮钠通道抑制剂氨苯蝶定或阿米洛利也有一定的作用。对于严重的低钾患者可考虑给予地塞米松抑制内源性皮质醇的产生，减少皮脂层对盐皮质激素受体的激活作用。适当补充钾盐。

延伸阅读

表观盐皮质激素过多综合征(包括长期摄入甘草)

表观盐皮质激素过多(AME)综合征是一种遗传疾病，该疾病和长期摄入甘草(光果甘草根)或甘草类化合物(如，甘珀酸)均可导致类似原发性醛固酮增多症的表现：高血压、低钾血症、代谢性碱中毒及低血浆肾素活性。但该病患者的血浆醛固酮水平较低，而原发性醛固酮增多症患者的血浆醛固酮水平增高。

这些疾病的发病机制已经阐明。简而言之，肾脏盐皮质激素受体结合醛固酮和皮质醇的亲和性相似，尽管血浆皮质醇浓度约为醛固酮的100倍，但皮质醇对盐皮质激素受体的激活作用通常有限，因为皮质醇会在醛固酮结合位点经由11-β-羟类固醇脱氢酶2( 11-β-HSD2)转变为无活性的皮质素。表观盐皮质激素过多患者和甘草摄入患者的这一转变作用受到破坏，前者是因为11-β-HSD2基因突变，后者是因为甘草中含有抑制11-β-HSD2活性的物质(甘草次酸)。

在异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征患者中，皮质醇分泌过盛也可通过稍有不同的机制导致盐皮质激素过多状态。

表观盐皮质激素过多综合征

临床表现 — 表观盐皮质激素过多综合征是一种罕见的严重儿童高血压，通常以常染色体隐性方式遗传。表观盐皮质激素过多综合征的特征包括：低出生体重，生长迟滞，儿童期早期发病的严重高血压伴广泛靶器官损伤，机制不明的高尿钙和肾钙质沉着，以及肾衰竭。上述这些表现还伴有原发性醛固酮增多症的所有表现(高血压、低钾血症、代谢性碱中毒和血浆肾素活性降低)，但患者的血浆醛固酮水平低。患者也可能有肾性尿崩症导致的多尿症状，肾性尿崩症可能由慢性低钾血症所致。

在表型较轻的复合杂合型突变成人中，有迟发性综合征的报道。两例先证者的杂合型母亲都存在与原发性高血压难以区分的表型。另一例具有不同突变的患者也病情较轻，表现为低肾素型高血压，但没有低钾血症。

发病机制 — 表观盐皮质激素过多综合征的病因是缺乏11-β-HSD2同工酶，其为11-β-HSD的肾脏同工酶。

正常情况下，11-β-HSD2可将皮质醇转变为皮质素，后者不能与盐皮质激素受体结合。该转变作用具有重要的生理学意义，因为皮质醇与醛固酮对盐皮质激素受体的亲和力等同，并且血浆皮质醇浓度大约为血浆醛固酮浓度的100倍。

因此，若没有11-β-HSD2在醛固酮敏感位点将皮质醇转变为无活性的皮质素，那么皮质醇将成为主要的盐皮质激素。11-β-HSD2缺乏导致的皮质醇持续作用通常会明显引起盐皮质激素净活性升高。

遗传学 — 表观盐皮质激素过多综合征的缺陷是11-β-HSD2基因突变所致，11-β-HSD2位于16号染色体，编码11-β-HSD肾脏同工酶。现已发现多种突变，并且在所有受检患者中都发现了同一种缺陷。

某些突变仅能部分抑制11-β-HSD2基因。这些突变导致的酶缺陷严重程度与临床表现呈粗相关性，包括皮质醇代谢产物与皮质素代谢产物比值和临床病程。

诊断 — 表观盐皮质激素过多综合征的主要临床特征为高血压，以及婴儿中的低出生体重、生长迟滞和低钾血症所致肌无力。该综合征完全表达的患者还可能有高尿钙、肾钙质沉着和肾功能不全。

提示该诊断的生化指标异常包括：

●低钾血症

●代谢性碱中毒

●血浆肾素活性降低

●血浆醛固酮水平降低

检测24小时尿的游离皮质醇与游离皮质素比值是一项敏感的诊断性试验。在11-β-HSD功能正常的情况下，尿游离皮质素水平高于尿游离皮质醇水平，尿游离皮质醇与尿游离皮质素比值约为0.3-0.5。

在大多数有酶缺陷的患者中，尿游离皮质素水平极低，甚至检测不到，因此尿游离皮质醇与尿游离皮质素的比值非常高。在典型的表观盐皮质激素过多综合征患者中，儿童的该比值为5，成人为18。

鉴别诊断 — 表观盐皮质激素过多的主诉症状及体征与原发性醛固酮增多症相似，但血浆醛固酮水平较低。

下文中的甘草摄入与异位ACTH综合征都可引起类似表观盐皮质激素过多综合征的生化指标改变。但通过检测尿游离皮质醇与皮质素水平可将它们区分开来：

●摄入甘草后，尿游离皮质素水平仅轻度下降，因此皮质醇与皮质素的比值仅轻度升高。

●异位ACTH生成可致程度类似于表观盐皮质激素过多综合征的尿游离皮质醇/皮质素比值升高，但尿皮质醇和尿皮质素水平均明显升高，而表观盐皮质激素过多综合征中的尿游离皮质素水平非常低。

必须将表观盐皮质激素过多与存在醛固酮水平降低的其他罕见盐皮质激素过多病因相鉴别，如Liddle综合征(由集合管钠离子通道的功能获得性突变引起)，分泌脱氧皮质酮的肿瘤，5-还原酶缺乏(导致转变缺陷，使皮质醇持续处于高水平)，以及两种先天性肾上腺增生[18]。前两种疾病中的尿皮质醇代谢物正常。

治疗 — 表观盐皮质激素过多综合征的治疗旨在减少内源性皮质醇生成或阻断盐皮质激素受体。

1.5-2mg/d的地塞米松可抑制ACTH，减少内源性皮质醇产生，而对盐皮质激素受体没有明显激活作用。然而，不是所有患者的低钾血症和高血压都可依靠地塞米松纠正，而且长期应用地塞米松会产生不良反应[1]。因此，我们只有在盐皮质激素阻滞无效或不能耐受的情况下应用地塞米松。

我们更倾向使用阻断盐皮质激素作用的治疗，包括应用阿米洛利或氨苯蝶啶降低钠离子通道活性，或者应用螺内酯或依普利酮直接阻滞盐皮质激素受体。

虽然尚未直接比较过这些药物，但研究表明高剂量螺内酯才能阻滞皮质醇的盐皮质激素作用(出现副作用的可能性更大)。使用副作用较少的药物(如，阿米洛利或依普利酮)开始治疗似乎是合理的，尤其是男性患者。治疗终点尚不明确，不过血浆钾浓度正常化似乎是合理的治疗终点。原发性醛固酮增多症患者接受药物治疗时的推荐目标与此相似。

最初可能为了纠正低钾血症而补钾，但在达到盐皮质激素拮抗后不应继续补钾。

有高钙尿症或肾钙沉着症时需用噻嗪类药物。

据报道，2例患者的疾病在移植11-β-HSD2活性正常的肾脏后治愈。

甘草摄入

长期摄入甘草或甘草类化合物(如甘珀酸)可导致表现类似于表观盐皮质激素过多综合征的综合征：高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、血浆肾素活性降低，以及血浆醛固酮水平降低。

少量的甘草糖果糕点(仅50g/d持续两周)就能引起正常人血压升高。甘草中含有的类固醇甘草次酸能抑制(竞争性抑制并减少基因表达)11-β-HSD2活性，这也是表观盐皮质激素过多患者所缺乏的酶。与表观盐皮质激素过多综合征患者相同，在长期摄入甘草的患者中，正常水平的皮质醇即可明显升高盐皮质激素的净活性。

诊断依据通常是生化指标异常和发现甘草摄入史。甘草摄入来源可能并不明显，例如某些口味的口香糖、嚼烟和茶中含有甘草成分。如上所述，检测尿游离皮质素和皮质醇水平有助于诊断，但已知甘草摄入史时无需此类检测。

治疗时通常只需停止摄入甘草或甘草次酸的其他来源。开始治疗时可能需要为低钾血症补钾或应用保钾利尿剂，但甘草的作用消退时(一般短于1周)就不应继续使用这种治疗。

异位ACTH综合征

异位ACTH释放(最常由小细胞肺癌引起)导致的库欣综合征中，皮质醇可促发盐皮质激素过量效应[28]。机制如下：

●皮质醇分泌量可能超出了11-β-HSD2的代谢能力。

●循环中的高水平ACTH可抑制11-β-HSD2。

●非醛固酮类盐皮质激素分泌过多，例如脱氧皮质酮和皮质酮[30]。

低钾血症、24小时尿游离皮质醇排泄明显升高、以及血清ACTH水平增高提示异位ACTH综合征。恶性肿瘤患者可能有库欣样外观，但这些特征可能极其轻微。 

总结与推荐

先天性[表观盐皮质激素过多综合征]和获得性(长期摄入甘草)11-β-羟类固醇脱氢酶2同工酶(11-β-HSD2)缺乏可导致皮质醇不能在醛固酮结合位点(如肾皮质集合管)转变为皮质素。皮质醇与肾脏盐皮质激素受体的亲合力很高，因此在没有正常转变为皮质素时，正常水平的皮质醇生成就能引起盐皮质激素过多状态。 

过量的盐皮质激素活性直接导致钠潴留、高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、血浆肾素活性降低，以及与原发性醛固酮增多症相反的血浆醛固酮水平降低。此外，表观盐皮质激素过多综合征(一种罕见的常染色体隐性遗传病)的特征包括低出生体重、生长迟滞、肌无力以及儿童期早期重度高血压，通常伴有高钙尿症、肾钙沉着症、多尿(由低钾血症所致肾性尿崩症引起)以及肾衰竭。 

在异位促肾上腺皮质激素(ACTH)释放导致的库欣综合征中，皮质醇也能通过多种机制引起盐皮质激素过多。 

诊断 — 这些疾病的主要诊断依据为病史、临床特征以及相关的生化指标异常，包括血浆肾素活性降低和血浆醛固酮水平降低。若问诊没有得到长期甘草摄入史，则建议收集24小时尿液，以检测尿游离皮质醇和尿游离皮质素水平，并计算其比值。异位ACTH综合征的特点为24小时尿游离皮质醇排泄显著增加以及血清ACTH水平增高。

治疗 — 有甘草摄入时，治疗只需停止摄入甘草或甘草次酸的其他来源。库欣综合征的治疗详见其他专题。 

表观盐皮质激素过多综合征的最佳治疗方案尚不明确。我们建议如下方案：

●需要纠正低钾血症时补钾。开始盐皮质激素拮抗治疗时也许可以停止补钾。 

●建议使用阿米洛利或依普利酮来拮抗盐皮质激素作用(Grade 2B)。

●对于有高尿钙或肾钙质沉着的患者，建议使用噻嗪类利尿剂(Grade 2B)。

●建议只在盐皮质激素拮抗治疗无效或不能耐受时使用地塞米松，从而抑制ACTH并减少内源性皮质醇生成(Grade 2B)。

治疗终点尚不明确，不过血浆钾浓度正常化似乎是合理的治疗终点。原发性醛固酮增多症患者接受药物治疗时的推荐目标与此相似。