经典概要：NK细胞图鉴（二）

撰文：曼话

来源：医药魔方pro

一篇题为“The cancer–natural killercell immunity cycle”的综述文章，讨论了有关“ NK细胞是保护性抗肿瘤免疫反应中一种关键免疫组成”的临床证据，分析了癌症 - NK细胞免疫循环（cancer–NK cell immunity cycle），概述了25种肿瘤类型中 NK细胞基因表达的预后价值。

1

肿瘤细胞与NK细胞的相互作用

 

上图是已知的主要NK细胞受体及其对应的肿瘤细胞配体的示意图。成熟的人类NK细胞会表达一系列的种系编码的刺激性和抑制性受体。肿瘤配体和NK细胞受体的表达水平决定了NK细胞是否会杀伤肿瘤细胞。

NK细胞，还会表达多种激活的细胞因子（如IL-15、IL-21、IL-18和IL-12）的受体，以及免疫抑制因子（如TGF-β、activin-A）的受体。这些受体的平衡也影响着NK细胞受体信号的整合，最终控制NK细胞的激活与肿瘤细胞裂解。

2

癌症中NK细胞的预后价值 

上图显示，皮肤黑色素瘤（SKCM）、肺腺癌（LUAD）等癌症因编码多种NK细胞受体及其相关细胞因子和配体的基因，以及编码影响淋巴细胞活性的细胞因子的基因高表达，往往具有较好的预后。相反，一些癌症类型，如葡萄膜黑色素瘤（UVM）显示出了与这些基因高表达相关的较差的预后。 

 来源：Nature Reviews Cancer   

NK 细胞在癌症发生和发展过程中发挥多种免疫功能。

由于“冷肿瘤“或不响应免疫检查点阻断疗法的肿瘤无法释放抗肿瘤免疫力，这些肿瘤类型可能会获益于基于 NK 细胞的治疗途径，这类治疗的目的是增加肿瘤炎症，重启癌症-NK细胞免疫循环。 

 

如上图a显示，细胞转换的早期事件能够诱导激活性NK细胞受体（MICA、MICB、B7-H6、CD58、ICAM1）相应的配体的表达，并改变抑制性self-ligands（HLA-C和HLA-E）的表达。强烈的致癌事件可能导致大量对NK细胞具有不同免疫原性的肿瘤细胞，这种对 NK 细胞免疫原性的差异是基于激活性和抑制性配体的平衡，以及可溶性因子（诸如IL-15一样的刺激性细胞因子）或免疫抑制因子（NK细胞受体裂解的肿瘤配体或TGF-β）的产生。

NK细胞敏感性肿瘤变体（绿色肿瘤细胞，这些细胞中激活性配体或因子的表达强于抑制性配体或因子的表达），在遭遇成熟NK细胞后会优先被杀死，从而形成经NK细胞“编辑“过的肿瘤细胞池（NK cell ‘edited’ pool of tumour cells）。图b显示，在NK细胞“编辑“过的肿瘤细胞池中，对NK细胞抵抗的肿瘤变体（紫色肿瘤细胞，这些细胞中激活性配体或因子的表达弱于抑制性配体或因子的表达）将会进化，并且随着时间的推移，如果NK细胞的抗肿瘤活性保持不变，它们就会成为主导性的肿瘤细胞克隆，导致NK细胞“逃逸”肿瘤细胞池的形成。 

CAR-T细胞疗法在治疗复发难治性白血病方面取得成功，以及新兴基因修饰技术的兴起，引起了过继细胞治疗领域的蓬勃发展。不过，CAR-T细胞疗法的广泛应用也面临着一些的挑战，包括物流、交货周期、生产自体产品的成本、潜在的毒性（例如，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征)、与管理这些毒性有关的间接成本、对实体肿瘤疗效有限。

为了克服障碍，业界对同种异体CAR产品进行了快速投资，包括同种异体CAR-T细胞，CAR-巨噬细胞以及CAR-NK细胞。NK细胞产品的主要优势在于，在同种异体的情况下，NK细胞被认为是安全的，因为它们不会导致CRS、ICANS或移植物抗宿主病，因此可以作为完全“现货型”产品使用。这无疑将降低生产的直接成本（因为它可以批量生产，而不是针对每个患者进行个性化生产)，以及与物流和患者监控相关的间接成本。

自体来源的CAR-T细胞与同种异体来源的CAR-NK细胞产品的制备比较如下。对于自体CAR-T细胞疗法，患者在医院接受治疗，并进行数周的毒性监测和处理。对于同种异体CAR-NK细胞疗法，产品可多种剂量冷冻和存储，用于不同患者，并在需要时使用“现货型”的产品。迄今为止，尚未观察到出现 CRS和/或 ICANS，因此接受同种异体 CAR-NK 细胞治疗可能无需住院。

   来源：Nature Reviews Cancer   

近期，美国首个CAR-NK细胞临床试验（NCT03056339）结果揭晓，数据显示积极。11例患者（5例CLL、6例NHL）中有8例可响应脐带血来源的CD19 CAR-NK细胞治疗，且没有出现主要的毒性作用（CRS、ICANS等）。其中，有7例患者在给药30天内表现出癌症完全消失的迹象。

此外，基于CAR-NK细胞疗法的 I 期和 II 期临床试验也正在进行中。有诸多靶向，比如mesothelin （NCT03692637）、CD22（NCT03692767）、rOBO1（NCT03940820）、PSMA（NCT03692663）、NKG2D（NCT03415100）、CD7（NCT02742727）、BCMA（NCT03940833）。 

同种异体CAR-NK疗法的一个挑战是，注射到体内后会受到患者 T 细胞的排斥，因此，必须优化宿主环境以及 T 细胞消耗来减少排斥反应。另一个需要注意的是，CAR-NK在识别肿瘤抗原后不会发生细胞增殖，而细胞因子驱动的CAR-NK细胞增殖取决于患者的适应程度。

6

文末小结

相关论文：

[1] Nicholas D. Huntington et al. The cancer–natural killer cell immunity cycle. Nature Reviews Cancer (2020).