Nature子刊：浙江大学段树民院士团队揭示神经病理性疼痛发生的关键脑区

2020

11/28

生物世界

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神经病理性疼痛脑区的研究不仅为深入理解神经痛发病机制具有重要意义，也为神经痛的临床干预提供重要的新靶点。

来源：浙江大学脑科学与脑医学学院

神经病理性疼痛 （神经痛，neuropathic pain）表现为外周或中枢神经受损后，机体在没有外界刺激存在下而出现的持续性疼痛或者对外界非伤害性刺激的痛觉过敏反应。常见的神经痛包括三叉神经痛、坐骨神经痛、肋间神经痛等。神经痛是常见的慢性疼痛，普通人群中发病率为3.3-8.2%，占慢性疼痛的21.7%，而中、重度慢性疼痛患者中有74.1%为神经病理性疼痛。

有资料显示，我国约有9000万神经病理性疼痛患者，长期慢性疼痛不但会影响患者的睡眠及工作生活，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率，给患者个人和社会带来极大的负担。

神经痛一个重要特征是，原发神经损伤病变消失后，疼痛仍然存在。最典型的例子是幻肢痛，即使肢体已经不存在了，病人仍然能感觉到肢体的疼痛，表明中枢疼痛传递和感受系统发生了持续的可塑性变化。先前大量的研究主要集中在外周及初级中枢相关发病机制的研究：包括外周传人纤维的异位放电，相邻的未损伤纤维的兴奋性增加，脊髓背角神经元的敏化以及胶质细胞的激活等。经典的疼痛相关理论如著名的疼痛闸门学说认为，脊髓的中间神经元对控制疼痛的产生起到闸门控制作用，各种原因（炎症、神经损伤等）造成的较长时间的伤害性信号传入，使脊髓的疼痛感受和调控系统发生可塑性变化，破坏了疼痛的闸门控制系统，从而产生持续的自发痛和疼痛过敏。

疼痛包括两个成分：对痛的感知和对痛的负性情绪反应，一般认为前者是通过脊髓-丘脑传递到大脑感觉皮层而产生清晰的痛的感觉，而后者则通过脊髓-外侧臂旁核 （LPBN）传递到杏仁核而产生负性情绪反应。因此，长期以来LPBN被认为是一个简单的中继站，把来自脊髓的伤害性信息传递到负责情绪反应的杏仁核，从而产生负性情绪反应。

2020年11月25日，浙江大学段树民院士团队在 Nature Communications 杂志发表了题为： Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior 的研究论文。

研究团队利用神经病理性疼痛模型（CPN）小鼠，结合在体神经元钙信号检测、电生理、光遗传学及行为学检测等，发现在给与神经病理性痛小鼠触觉和热刺激时，LPBN谷氨酸（兴奋性）能神经元活动比对照小鼠显著增强，但GABA （抑制性）能神经元活动无显著变化。

用光遗传学选择性激活LPBN谷氨酸神经元则在正常小鼠也产生神经病理性痛的行为反应，而光遗传学抑制LPBN谷氨酸能神经元则对急性的生理性疼痛和慢性的神经病理性疼痛都能阻断。有意思的是，光遗传学激活GABA能神经元（只占整体LPBN神经元的10%）选择性抑制神经病理性痛，但不影响生理性疼痛。而抑制了LPBN的GABA能神经元则在正常小鼠也产生神经病理性疼痛样反应。

为进一步研究LPBN神经元是仅作为神经痛的传递中间站还是主动参与了神经病理性痛的产生，研究人员采用药理遗传学方法，发现连续特异性激活LPBN谷氨酸能神经元（1周），就可以在正常小鼠产生长期的慢性疼痛行为，完全模拟了神经损伤引起的神经病理性痛。另一方面，在神经损伤的第一天开始连续特异性激活LPBN的GABA能神经元（1周） , 则神经病理性疼痛就不会再发生。

LPBN环路调控生理性和病理性疼痛机制模式图

这些结果表明，LBPN谷氨酸神经元的活动不仅对神经痛和生理性痛的传递都至关重要，也是产生神经痛的充分和必要的条件。而只占LPBN神经元10%的GABA能神经元则对神经痛的发生和传递起到关键的门控作用。该研究不仅为深入理解神经痛发病机制具有重要意义，也为神经痛的临床干预提供重要的新靶点。

浙江大学脑科学和脑医学学院讲师孙丽为论文第一作者，研究生刘瑞为共同第一作者。孙丽和段树民为共同通讯作者。该研究主要受国家重点研发项目，国家自然科学基金, 中央高校基本科研业务费等资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19767-w