潜在热门靶点PAK4梳理

p21 活化激酶4(p21-activated kinase 4，PAK4) 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与体内多条信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭转移及凋亡，对肿瘤的发生发展起着重要作用。

PAK4被研究、关注已经有20多年的历史，期间不断有新的PAK4抑制剂被开发出来，仅2020年报导的PAK4抑制剂文章就已多达近十篇，然而针对PAK4靶点的产品进入临床者寥寥，上市的更是没有。

目前，曾进入临床的PAK4抑制剂有辉瑞PF-3758309和Karyopharm Therapeutics的KPT-9274。

PF-3758309于2009年进入I期临床试验，然而在试验中发现PF-3758309生物利用度低、药动学性质差，肿瘤抑制效果不明显，被辉瑞放弃。PF-3758309结构及与PAK4结合模型如下图所示。

KPT-9274目前由纳斯达克上市公司Karyopharm和国内创新药企业德琪医药联合进行开发，目前处于I期临床研究阶段，KPT-9274是PF-3758309结构优化产物（me-better）。其化合物结构如下图所示。

11月30日，宾州大学医学院肿瘤放射科助理教授Yi Fan等在Nature子刊NatureCancer发表文章，揭示CAR-T疗法联合PAK4抑制剂对胶质母细胞瘤抑制效果更佳。抑制PAK4可减少肿瘤微环境中血管生长，改善T细胞浸润，抑制胶质母细胞瘤生长。

敲除PAK基因小鼠进行CAR-T疗法治疗的小鼠存活时间显著延长。约80%的PAK基因敲除小鼠在实验中至少存活了60天，而未进行基因敲除的小鼠在肿瘤细胞植入后40天内全部死亡。

a）KPT-9274对正常细胞增殖影响无显著剂量差异；b)KPT-9274对胶质母细胞瘤细胞增殖影响有显著的剂量差异；c)PF-3758309情况与KPT-9274一致。

2019年12月，加州大学洛杉矶分校Gabriel Abril-Rodriguez教授等在Nature Cancer发表文章，揭示不响应PD-1阻断的肿瘤中致癌基因PAK4（全称为p21-activated kinase 4）高表达，且缺乏免疫细胞（T细胞和树突状细胞）浸润。

与PAK4抑制剂联用可显著提高PD-1抑制剂肿瘤抑制效果。

综上，火热的PD-1和CAR-T未来将有更多产品上市，已被证明能够显著增强二者抗肿瘤效果的PAK4抑制剂目前仅有一个处于临床阶段的产品，显得格外单薄，相信在PD-1和CAR-T庞大的市场规模之下，PAK4抑制剂将搏得一片天地。

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