【衡道丨笔记】骨肿瘤病理学体系化课程学习笔记（十）

涉及FET家族基因小圆细胞肿瘤

2020年WHO分类将发生于骨和软组织的未分化小圆细胞肉瘤单独列为一章，包括Ewing肉瘤、EWSR1-非ETS融合圆细胞肉瘤、CIC重排肉瘤和BCOR基因改变肉瘤，其中Ewing肉瘤最常见，其他类型均非常罕见。这组肿瘤由于在临床和形态学互相重叠，难以准确分类，故过去的分类命名为Ewing肉瘤和Ewing样肉瘤/未分化圆细胞肉瘤。随诊分子病理学进展，这组肿瘤能从分子水平予以分类和命名，诊断名称也以具体分子改变予以命名。

ES：一种涉及FET家族一员（通常为EWSR1）和转录因子ETS家族一员基因融合的小圆细胞肉瘤。

• 临床：肿瘤好发于儿童和青少年，约80%＜20岁，高峰年龄10-20岁，男性多见，男女之比为1.4:1；肿瘤最常累及长骨骨干和骨干-干骺区、盆骨和肋骨，骨外ES占12%，可发生多个部位，罕见的釉质瘤样ES主要发生于头颈部；临床表现为局部疼痛和肿块，可伴有病理性骨折和发热；

• 影像学：境界不清的溶骨性和渗透性病变，伴多层（葱皮样）骨膜反应；

• 大体：肿瘤呈灰白色，质软，常有出血和坏死；

• 镜下：肿瘤大多由一致的小圆细胞组成，瘤细胞核圆，染色质细致，核仁不明显，胞浆少，透明或嗜伊红色，细胞膜不清楚；少数肿瘤细胞大，核仁明显，外形不规则（非典型ES）；有时可有明显神经外胚层分化，显示形成良好的假菊形团（原始神经外胚层瘤，PNET）；釉质瘤样ES可见基底细胞样上皮巢；

• 免疫组化：CD99+（95%弥漫膜强阳性）、NKX2.2+（比CD99特异）、CK+（25%），此外，大多Fli1+，少数ERG+；釉质瘤样ES还可表达CK5/6和p63；

  组织化学染色（PAS），细胞内糖原+；

• 遗传学：FET家族三个基因（EWSR1，FUS和TAF15）中仅前二个基因与ETS家族基因融合，最常见的是EWSR1-Fli1（85%），涉及t(11;22)(q24;q12)，其次为EWSR1-ERG（10%），涉及t(21;22)(q22;q12)。

是一组涉及ETS家族无关基因与EWSR1或FUS融合的圆细胞和梭形细胞肉瘤。

1、EWSR1-NFATC2肉瘤和FUS-NFATC2肉瘤

• 临床：EWSR1-NFATC2肉瘤发病年龄较广（12-67岁，中位年龄32.3岁），大多数为男性（男女之比为5:1）；肿瘤主要位于长骨（股骨、肱骨桡骨和胫骨）骨干或干骺区，少数位于四肢、头颈和胸壁软组织（骨：软组织 = 4:1）， FUS-NFATC2肉瘤只位于长骨；临床表现为局部疼痛和肿块；

• 影像学：骨肿瘤吸收局限性骨破坏，侵犯周围软组织，软组织肿瘤则显示境界清楚或局限肿块；

• 大体：肿瘤大多境界不清，局部破坏或浸润周围组织，少数境界清楚或位于骨髓腔内，肿瘤最大直径4-18cm，切面较坚实或鱼肉样，褐黄色；

• 镜下：肿瘤由小-中等圆细胞和/或短梭形细胞组成，胞浆嗜伊红色或透明，细胞核圆、单一或明显多形性，核分裂像易见，瘤细胞排列成束状、小巢状、小梁状和假腺样，间质多少不一，纤维性或黏液样，可见灶性坏死；

• 免疫组化：半数病例弥漫表达CD99，也可表达PAX7和NKX2.2，局灶性点状表达AE1/3 和局灶性表达CD138；

遗传学：EWSR1-NFATC2基因融合，涉及t(20;22)(q13.2;q12)， FUS-NFATC2基因融合，涉及t(20;16)(q13.2;11.2)。

2、EWSR1-PATZ1肉瘤

• 临床：发病年龄广（1-81岁，中位年龄42岁），无性别差异；肿瘤大多位于胸壁和腹部的深部软组织，也可位于四肢和头颈部；

• 大体：囊实性肿块，最大直径3.5cm到＞10cm；

• 镜下：肿瘤由小圆细胞和/或梭形细胞组成，间质常纤维化，血管周可有玻璃样变，核分裂和坏死可明显或不明显；

• 免疫组化：不同程度同时表达肌源性（Des, myogenin,  myoD1）和神经源性（S100, SOX10, MiTF, GFAP）标记物，CD99表达不一致，也可表达CD34；

• 遗传学：EWSR1-PATZ1基因融合，涉及inv(22)(q12;q12)。

是一种CIC与相关基因（大多数为DUX4）融合所致的高级别圆细胞未分化肉瘤。

• 临床：好发于年轻人（中位年龄25-35岁），男性稍多；肿瘤大多位于四肢和躯干软组织，少数位于头颈部、腹膜后或盆腔，约10%位于肾脏、胃肠道和脑，而原发于骨非常少见（＜5%）；临床表现为肿块和疼痛以及转移症状，常转移到肺，预后差（5年生存率17-43%）；

• 大体：肿瘤体积大，境界清楚，切面灰白色或褐色，质软，常伴有出血和坏死；

• 镜下：肿瘤由弥漫成片未分化小圆细胞，至少有部分区域被纤维性间质分隔成小叶状，可有灶性梭形细胞或上皮样细胞，核分裂像多，坏死常见，约1/3病例中的间质呈局灶黏液样，瘤细胞显示网状或假腺样排列；

• 免疫组化：瘤细胞斑片状表达CD99，很少弥漫膜阳性，绝大多数表达WT1（90-95%）和ETV4（95-100%），还可表达NUT、calretinin和ERG，但不表达NKX2.2；

• 遗传学：约95%病例有CIC-DUX4基因融合，涉及t(4;19) (q35;q13) 或 t(10;19)(q26;q13)；少数病例CIC与FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A基因融合。

BCOR基因位于染色体Xp11.4区段，是一种表观遗传学调节因子，与特定细胞分化和肢体结构发育相关，该基因异常与多种肿瘤的发生相关，包括多种肉瘤、中枢神经系统肿瘤（如伴有BCOR异常的高级别CNS-PNET）、淋巴造血组织肿瘤（髓系肿瘤和某些T细胞淋巴瘤）和上皮性恶性肿瘤（如腺样囊性癌、子宫内膜癌、胸腺瘤等），BCOR基因改变肉瘤是有几组涉及BCOR基因改变导致肿瘤基因活化和BCOR过表达的原始圆细胞肉瘤；

BCOR基因改变包括基因融合和外显子15 处发生的内部串联重复（ITD），最常见的是BCOR-CCNB3基因融合，称为BCOR-CCNB3肉瘤，少数为BCOR与MAML2或ZC3H7B基因融合以及BCOR-ITD所致的肉瘤，包括婴儿未分化圆细胞肉瘤、婴儿原始黏液样间充质肿瘤、肾脏透明细胞肉瘤和高级别子宫内膜间质肉瘤等。

1、BCOR-CCNB3肉瘤

• 临床：好发于儿童，90%患者＜20岁，男性多见（男女之比为4.5:1）；肿瘤累及骨比软组织多见（1.5:1），最常累及盆骨、股骨和椎骨，偶可累及头颈部、肺和肾脏；临床表现为肿块和疼痛，预后比CIC-BCOR好，相似于ES；

• 影像学：境界不清的溶骨性和渗透性病变，可有骨膜反应和软组织侵犯；

• 大体：肿瘤大（＞5-10cm），灰褐色，质地软，鱼肉样，可见坏死，骨病变常显示骨皮质破坏，侵犯软组织；

• 镜下：肿瘤由一致的原始小圆形和卵圆形细胞所组成，排列成实性片状或不明显巢状，巢周有毛细血管网围绕，核分裂像多少不一，可见灶性出血坏死；有些病例细胞少，呈短梭形，位于富于黏液样间质中，短梭形细胞也可较丰富，排列成束状，类似差分化滑膜肉瘤；

• 免疫组化：瘤细胞表达BCOR（特异性较差）和CCNB3，还可表达CD99（60-90%, 弱, 灶性）、SATB2（80%）、TLE1（75%）、PAX8（50%）和NKX2.2（25%），此外还可表达cyclinD1和cyclin B3；

• 遗传学：BCOR-CCNB3基因融合，为X染色体臂内倒位，inv(x)(p11.4;p11.22)。

2、BCOR-ITD肉瘤

• 临床：BCOR-ITD肉瘤和婴儿原始黏液样间充质肿瘤好发于1岁以下婴儿；肿瘤主要位于躯干、腹膜后和头颈部的深部软组织，很少累及四肢；

• 大体：深部软组织大肿块，切面灰褐色、质软，可见坏死；

• 镜下：肿瘤由原始小圆细胞呈实性片状排列，可有细胞稀少的短梭形细胞位于纤细血管网的黏液样间质中；

• 免疫表型：同BCOR-CCNB3肉瘤，但不表达cyclinD3；

• 遗传学：BCOR-ITD异常。

其他骨的小圆细胞肿瘤或瘤样病变

骨的原发性淋巴瘤少见，大多为孤立性骨病变，发病后6个月内无其他骨或骨外累及，但区域淋巴结累及不排除骨原发性淋巴瘤的诊断。

• 临床：约半数患者年龄＞40岁；肿瘤最常累及股骨、盆骨、椎骨和肱骨；临床表现为局部疼痛，偶有全身症状；原发于骨的淋巴瘤预后比继发性累及骨的淋巴瘤好；

• 影像学：通常表现为大的溶骨性、破坏性病变，骨皮质腐蚀，侵犯邻近软组织，可有骨膜反应；

• 镜下：大多数（80%）原发性淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其他类型（如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）偶可原发于骨，诊断标准同淋巴结。

骨的浆细胞瘤主要包括骨的孤立性浆细胞瘤（solitary  plasmacytoma of bone, SPB）和多发性骨髓瘤（plasma cell myeloma, PCM）。

SPB是一种由浆细胞克隆性增生的局限性骨内肿瘤，无其他骨病变和PCM证据；肿瘤多见于中老年男性，男女之比为2:1，中位年龄55岁；最常累及脊柱，其他部位有肋骨、颅骨、盆骨和股骨；临床表现为骨痛、病理性骨折和脊髓压迫症状，约2/3病例5年内会进展为PCM；影像学上显示单个溶骨性骨破坏。

PCM是骨髓浆细胞克隆性增生多灶性肿瘤，伴有血清和/或尿中M蛋白；男女之比为1.2:1，中位年龄70岁；肿瘤累及多个骨，部位同SPB；临床表现为多个终末器官损害，包括高血钙、肾功能不全、贫血和骨病变（CRAB）。

• 影像学：SPB表现为单骨性溶骨性骨破坏；PCM表现为椎骨、肋骨、颅骨、盆骨和长骨等多处溶骨性骨破坏，可伴有骨质疏松、病理学骨折和椎体压缩性骨折；

• 大体：境界清楚，质软、胶样、棕红色出血性组织；

• 镜下：肿瘤由成片肿瘤性浆细胞浸润骨髓，破坏骨皮质，瘤细胞可小而较成熟（浆细胞性）到大而不成熟（浆母细胞性），偶尔大而分化差（间变性）；

• 免疫表型：瘤细胞表达CD138、CD38、CD56、MUM1和单一型IgL，不表达LCA和CD20，此外，一亚群病例表达cyclinD1；

• 遗传学：IgH和IgL重排。

神经母细胞瘤是10岁以下儿童，尤其婴幼儿骨的最常见转移性小圆细胞肿瘤，最常转移到处干骺区、眼眶和颌骨，瘤细围绕原纤维基质，呈菊形团排列，表达PHOX2B。

乳腺转移性小叶癌

骨的转移性癌是最常见的恶性肿瘤，其中转移性小细胞癌大多来自肺和乳腺等处，易与骨的其他小圆细胞肿瘤混淆。

慢性骨髓炎好发于儿童和年轻人的长骨干骺区，影像学表现为溶骨性病变伴硬化，易与Ewing肉瘤混淆，镜下由淋巴细胞、浆细胞和中心粒细胞浸润骨髓组织，常伴纤维化和新骨形成。

LCH是一种表达Langerhans细胞（LC）表型的髓系树突细胞克隆性肿瘤性增生。

• 临床：好发于30岁以下儿童和年轻人，尤其10岁以下儿童，男女之比为1.2:1；肿瘤可单系统或多系统，前者最常累及颅骨、股骨、椎骨、盆骨、肋骨和颌骨，后者则除累及骨和骨髓外，还可累及皮肤、肝脏和脾脏；

• 影像学：境界清楚的溶骨性病变，常伴有骨膜新骨形成。

• 大体：大多为刮除标本，病变呈灰红色或灰白色，质软，肉芽样；

• 镜下：由LC伴有数量不等嗜酸性粒细胞、泡沫状组织细胞和散在多核巨细胞所组成，LC中等大，常成簇分布，胞浆较丰富，淡嗜伊红色，细胞核圆形，常有核沟，可见小核仁和核分裂像；电镜下可见Birbeck颗粒。

• 免疫组化：LC表达S100，CD1a和langerlin，还可表达cyclinD1和BRAF；

• 遗传学：半数病例BRAF V600E基因突变。

ECD是一种伴有炎症和纤维化的克隆性系统性组织细胞增生症。

• 临床：好发于中老年，中位年龄55岁，男女之比为3:1；肿瘤累及多系统，最常累及四肢远端长骨（＞90%），还常累及腹膜后（58%）和主动脉周围（46%），此外，中枢神经系统、垂体、肺、心脏、皮肤和软组织等处也可累及，但通常不累及肝脏、脾脏和淋巴结；

• 影像学：大多表现为双侧下肢长骨对称性骨硬化，约半数病例显示骨外膜炎或骨内膜炎；

• 大体：受累骨呈不规则硬化，病变组织质地坚实，金黄色；

• 镜下：骨髓腔内大量泡沫状组织细胞、数量不等Touton巨细胞、淋巴细胞、浆细胞和个别嗜酸性瘤细胞弥漫浸润，间质不同程度纤维化；

• 免疫组化：组织细胞表达CD68、CD163、CD14、XIII因子和fascin，不表达或弱表达S100，但不表达CD1a和langerin；

• 遗传学：50-60% BRAF V600E基因突变。

RDD是一种以特殊类型组织细胞增生为特征的疾病。

• 临床：平均27岁，无性别差异；约2-10%患者累及骨，主要累及长骨干骺端和颅面骨，大多为单骨性，约1/5病例累及多骨；

• 影像学：显示境界清楚的溶骨性，有分隔的肿块有时呈膨胀性改变，骨皮质增厚，可有骨膜反应；

• 大体：肿块境界清楚，灰棕色，质软或砂砾感；

• 镜下：病变由特征性大组织细胞混合数量不等炎症细胞（主要为浆细胞）组成，组织细胞大，胞浆丰富，嗜伊红色，有明显吞噬淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞现象；

• 免疫表型：瘤细胞表达S100、CD68和CD163，不表达CD1a。