跨肺压指导的肺保护机械通气策略在VV-ECMO治疗的重度ARDS中的应用：一项单中心、随机对照研究

【摘要】  目的：既往研究发现，根据跨肺压水平调节机械通气参数能够有效的减少呼吸机相关性肺损伤，目前还没有研究证实跨肺压指导的机械通气策略在静脉静脉体外膜肺氧合(VV-ECMO)治疗的重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的作用。本研究旨在评估跨肺压指导的肺休息肺保护机械通气策略是否能够提高VV-ECMO治疗重度ARDS的成功撤机率(撤离ECMO)。

设计：单中心、前瞻性、随机对照研究。

地点：一所拥有16张床位的呼吸监护病房教学医院中。

病人：接受VV-ECMO治疗的重度ARDS患者。

干预措施：104例病人随机分为跨肺压指导的机械通气策略组(n=52)和肺休息策略组(n=52)。跨肺压指导的机械通气策略在VV-ECMO治疗组中，有2例心脏骤停的患者呼气末呼气末正压明显升高。经跨肺压指导组中，随着时间的推移，跨肺压组的白介素-1β，白介素-6和白介素8的水平显着低于肺休息组，白细胞介素10的水平显着高于肺休息组。经过VV-ECMO支持后，跨肺压指导组的胸片密度显著低于肺休息组。

结论：经跨肺压指导的通气策略可以增加重度急性呼吸窘迫综合征患者成功撤除VV-ECMO的比例。

关键词：急性呼吸窘迫综合征；机械通气；跨肺压；VV-ECMO

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种危及生命的呼吸衰竭，并伴有较高的死亡率，范围从35%至46%。VV-体外膜肺氧合(ECMO)在常规通气或ECMO治疗严重成人重型呼吸衰竭(CESAR)试验中显示了令人鼓舞的效果；VV-ECMO对甲型H1N1流感诱导的ARDS也有良好的疗效。最近发表的ECMO抢救严重ARDS肺损伤(EOLIA)试验采用后贝叶斯分析，提示ECMO对部分严重ARDS患者是有效的。因此，在过去十年中，接受VV-ECMO治疗严重ARDS的患者数量迅速增加。

VV-ECMO允许机械通气具有非常低的潮气量，降低的平台压(Pplat)和呼吸频率，潜在地减少呼吸机诱导的肺损伤(VILI)。然而，对于接受VV-ECMO的严重ARDS患者，最佳的机械通气策略尚不清楚。

先前的一项研究表明，根据跨肺压(Ptp)测量值调整呼吸机设置是最小化VILI的有效通气策略。Talmor等人建议设置PEEP水平以将呼气末Ptp保持在0至10cmH2O以避免肺不张，并限制潮气量以将吸气末Ptp保持在25cmH2O以下，从而改善氧合和顺应性。

我们假设Ptp引导的通气策略在接受VV-ECMO的ARDS患者中可能产生类似的益处。因此，我们进行了一项随机对照试验，以确定与使用体外生命支持组织(ELSO)针对严重ARDS患者的指南推荐的肺静息策略相比，Ptp引导的通气策略是否会增加成功脱离ECMO支持的患者比例。

材料与方法

患者

我们纳入了已经决定进行VV-ECMO并符合以下标准的患者： 1)符合柏林定义的ARDS诊断标准；2)ARDS的病因为肺炎；3)尽管进行了最佳机械通气(潮气量6 ml/kg理想体重[PBM]，PEEP≥10 cm H2O，FiO2≥0.8)，并采用各种抢救治疗，但仍有下列疾病严重程度标准之一：PaO2/FiO2比值小于或等于80 mmHg；或动脉血pH小于7.20，PaCO2大于60 mmHg，呼吸率增至35次/min，Pplat小于或等于30 cmH2O。

有以下任何一种情况的患者将被排除：1)年龄小1岁；2)高气压(Ppeak>35cmH2O)，高FiO2大于0.8的通气超过7天；3)已有肺气压伤的患者；4)肝素化禁忌症；5)不可逆神经损伤；或6)严重慢性肺部疾病，预期寿命小于6个月。

研究设计

患者被随机分配到Ptp引导策略组(Ptp引导组)或肺休息策略组(肺休息组)。从计算机上生成随机分组表，每组4个，使用顺序编号的不透明密封信封进行治疗分配。所有的护士和其他研究人员都不知道随机时间表和分组大小。

数据收集者知道研究组的任务，但分析是由一名研究统计学家进行的，该统计学家没有参与研究，也不知道研究分组。由于干预的性质，医生和护士不能对分组任务视而不见。

机械通气策略

在Ptp引导组(附录S2，补充数字内容1 http：//links.lww.com/CCM/f572)中，ECMO期间使用以下呼吸机设置：压力辅助-控制模式；降低吸气压，使Ppeak小于25 cm H2O；将PEEP设定在使呼气Ptp保持在0～5 cmH2O之间；呼吸频率10次/min；FiO2小于0.5。

肺休息组在ECMO期间采用以下呼吸机设置：压力辅助-控制模式；Ppeak为20～25cm H2O；PEEP为10～15 cm H2O；呼吸频率10次/min；FiO2小于0.5。

VV-ECMO的建立与管理

ECMO插管尺寸分别为21F和17F，分别用于静脉引流和回输，调节VV-ECMO血流量，维持脉搏氧饱和度大于90%。氧气流量和血流量最初设定为1：1，然后根据PaCO2水平进行调整，PaCO2水平维持在大约40mm Hg。需要用普通肝素进行全身抗凝，以维持活化的部分凝血活酶时间为50-70秒。

胸片密度测量

分别测量ECMO启动前后某一肋后间隙的肺密度，计算ECMO后/ECMO前的肺密度比值(ECMO后/ECMO前)。例如，将ECMO支持后右侧K3K4肋间测量的密度除以ECMO支持前同一右侧K3K4肋间测量的密度。因此，对于每个患者，我们获得了6个ECMO后/ECMO前比值的值。ECMO后/ECMO前比值低于1，说明ECMO支持后胸片密度降低。否则，提示ECMO支持后胸片密度增加。

测量

主要终点指标是成功脱离VV-ECMO的患者比例，这意味着脱离48小时以上，氧合稳定，无需重新建立ECMO。次要终点是60天的死亡率。其他终点为ECMO持续时间，第60天无呼吸机天数，ICU停留时间和住院时间，联合肾脏替代治疗，气管切开术和6个月死亡率。其他变量包括：1)年龄，性别，体重指数(BMI)，急性生理学和慢性健康评估(APACHE)Ⅱ评分，Murray评分，肺炎病因，潜在并发症，ECMO前呼吸机使用天数，抢救治疗，血流动力学状态和实验室变量；2)ECMO前动脉血气；3)随机分配后2、6、12、24、36、48、72、96和120小时的呼吸力学；4)随机分配后1、3、5和7天通过细胞因子水平测量的炎症反应程度；5)ECMO启动前后胸片上肺密度的变化；6)ECMO相关并发症和死亡原因。

统计分析

两组的比较。连续变量的结果以平均值(±SD)或中位数(四分位数范围)给出。 酌情使用t检验或Mann-Whitney U检验比较各组。对于类别变量，使用卡方检验或Fisher精确检验比较每个类别中患者的百分比。通气的双向变量的双向分析比较了通气变量和细胞因子水平的总时间过程。 使用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)生存估计值比较死亡率，并使用对数秩检验比较两组。所有p值均为正值，小于0.05的值视为显着。使用统计软件(SPSS 21.0； IBM Corp.，Armonk，NY)分析数据。

结论

病人

共115例严重ARDS患者接受VV-ECMO治疗，其中52例随机分为Ptp引导组和肺休息组。肺休息组有2例在ECMO建立过程中发生心脏骤停，未接受指定干预。最终，102例患者纳入分析(图1)。

表1总结了进入研究时患者的一般临床特征和生理变化。两组患者在年龄，性别，BMI，APACHE II评分，Murray评分，肺炎病原学，潜在并发症，ECMO前呼吸机天数，抢救治疗，血流动力学状态或分娩变量等方面均无显著性差异。

临床结果

患者的临床结局如表2所示。Ptp引导组成功脱离VV-ECMO的比例显著高于肺休息组(52例中37例 vs 50例中24例；p=0.017)。成功撤机后无一例需重建VV-ECMO。Ptp引导组60天死亡率明显低于肺休息组(52例中17例vs 50例中27例；p=0.030)。Kaplan-Meier分析也表明Ptp引导组的60天生存率显著高于肺休息组(p=0.037)。Ptp引导组ECMO持续时间明显缩短(p=0.004)。两组患者在ICU停留时间，住院时间，联合持续肾脏替代治疗(CRRT)，气管切开术等方面均无显著性差异。Ptp引导组呼吸机相关性肺炎的发生率低于肺休息组，但差异无统计学意义(52例中12例vs 50例中18例；p=0.152)。Ptp引导组发生多器官功能衰竭的患者明显少于肺休息组(52例中10例vs 50例中20例；p=0.021)。

ECMO前动脉血气分析与通气变量

患者通气功能如表3所示。两组ECMO前动脉血气分析或通气变量无显著性差异。在接受VV-ECMO支持前，所有机械通气的患者，潮气量为6.0±0.5ml/kg PBM，PEEP为14.5±3.8cmH2O，Pplat为29.5±5.0cmH2O，PaO2/FiO2中位数为57.1mm Hg。呼吸系统顺应性为25.3±9.6ml/cmH2O。

呼吸力学时程

在VV-ECMO支持期间，Ptp引导组的驱动压，潮气量和机械功率显著降低，而PEEP显著升高。两组ECMO启动后驱动压，潮气量和机械功率均明显降低。Ppeak和呼吸频率在VV-ECMO后也显著降低。但在VV-ECMO支持期间，两组间无显著性差异。

细胞因子水平的时程

在Ptp引导组中，随着时间的推移，白细胞介素(IL)-1β，IL-6和IL-8的水平显著低于肺休息组，并且IL-10的水平显著高于肺休息组。经VV-ECMO后，Ptp引导组IL-1，IL-6，IL-8水平显著降低，肺休息组IL-6水平显著升高。随着时间的推移，Ptp引导组IL-10水平显著升高，而肺休息组IL-10水平下降。

胸部X线摄影肺密度的变化

后肋间隙平均大小为9.2±1.6cm2。在Ptp引导组中，ECMO后/ECMO前比值低于1，意味着ECMO支持后肺密度略有降低。而肺休息组ECMO后/ECMO前比值高于1。Ptp引导组右侧K3K4，K5K6，K7K8和左侧K3K4，K5K6肋间的ECMO/ECMO后/前比值显著低于肺静息组。两组左侧K7K8肋间ECMO后/前比值无显著性差异。

讨论

据我们所知，本研究是第一个评价Ptp引导通气策略对严重ARDS患者VV-ECMO支持下VILI影响的随机对照试验。我们的研究表明Ptp引导下的通气策略在VV-ECMO支持的严重ARDS患者中是有益和安全的。它能稳定肺形态，降低VILI标志物，与肺休息相比，它与肺功能得到更多改善相关联，并更成功地脱离ECMO支持。

较高的PEEP和较低的驱动压是Ptp引导通气策略的结果。在ARDS患者中，PEEP一般用于维持肺泡复张和氧合。先前的一些研究表明，较高的PEEP通过预防重复的肺泡开放和塌陷与改善中重度ARDS患者的生存率相关。然而，在接受ECMO的ARDS患者中，通气策略的有效性仍不确定。

在我们的研究中，在VV-ECMO支持期间，PEEP被设定为在呼气末Ptp达到0至5 cmH2O的。结果表明，PEEP约为15cmH2O，高于ELSO指南建议的数值。Ptp引导组ECMO支持后胸片肺密度略有下降，提示调整PEEP以保持肺泡开放可有效稳定肺形态。一项观察性研究也发现，在ECMO支持的前3天内较高的PEEP与提高的生存率相关。尽管最近发表的多中心食管压力引导通气(EPVent)试验没有证实Ptp引导PEEP滴定能改善EPVent-1中所见的ARDS结局，但重要的是要注意EPVent-2中的所有患者都获得了更高的PEEP。以上结果支持了保持肺开放并保持合理PEEP水平是重要的这一概念。

在我们的研究中，我们将Ppeak保持在25cmH2O。Ptp引导组PEEP约为15 cmH2O。因此，驱动压力小于10 cmH2O。一项对3500多名ARDS患者的荟萃分析发现，高于14cmH2O的驾驶压力是死亡的最强预测因子。因此，Ptp引导下的通气策略可进一步避免VILI并提高生存率。

由于潮气量和驱动压力的降低，Ptp引导组的机械功率明显低于肺休息组。据推测，VILI取决于传递到病人可通气肺实质的能量的量。最近的一项研究表明，ARDS患者的高机械通气功率与更高的院内死亡率独立相关。 因此，较低的机械功率意味着可以更好地预防VILI。

ECMO的应用导致多种促炎和抗炎细胞因子的产生，从而导致生物创伤。促炎细胞因子水平升高和抗炎细胞因子缺乏与生存机会较差相关。在我们的研究中，随着时间的推移，Ptp引导组的IL-1，IL-6和IL-8水平有下降趋势，而IL-10水平有上升趋势。两个因素可以解释这一现象：第一，我们在VV-ECMO后将潮气量从6 ml/kg PBM减少到3 ml/kg PBM，这显著减少了体腔创伤和肺细胞因子水平；第二，Ptp引导组较高的PEEP在ECMO支持的前24小时在深度镇静和肌肉麻痹期间保持肺开放。结果ECMO持续时间短，并发症发生率低，均能改善患者的预后。

总死亡率为43%，高于CESAR试验(37%)和EOLIA试验(35%)。在CESAR和EOLIA试验中PaO2/FiO2的平均值分别为76和73mmHg。然而，在我们的研究中，PaO2/FiO2的中位数为57mmHg，明显低于前两项研究。这表明我们研究中的患者有更严重的肺部疾病，这与更差的预后相关。

我们的试验有几个局限性。首先，这是一个单中心的研究，样本量相对较小，因此需要进行大型的多中心试验。第二，研究采用单盲设计。因此，偶然性或无意识的治疗决策偏差并不能完全消除。然而，在每组中严格按照协议实施治疗。第三，由于缺乏其他重症ARDS病因的患者，该发现不能推广到无肺炎的ARDS患者。第四，42.2%(43/102)的患者接受VV-ECMO联合CRRT治疗。血液滤过膜可能吸附了细胞因子，这会影响我们研究中所测得的细胞因子。但两组联合CRRT的发生率相近，疗效有限。第五，PEEP越高，右心室后负荷增加越大，右心室射血减少越多。而Ptp引导组成功脱离VV-ECMO的患者比例更高。因此，PEEP水平对右心室功能的影响在我们的试验中并不显著

结论

总之，本随机对照试验的结果提示Ptp引导下的通气策略可以提高重症ARDS患者成功脱离VV-ECMO的比例。但由于研究的局限性，应进行多中心随机试验。