超七成确诊即晚期！CAR-T疗法全面打击晚期卵巢癌脆弱防线！

乳腺癌、宫颈癌、乳腺癌被认为是威胁女性健康的“三大肿瘤杀手”。对比乳腺癌、宫颈癌，卵巢癌这种恶性妇科肿瘤好像我们在新闻报道中极其少见。据近期一项调查发现，居然有高达70%的受访者不知道卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的类型。 有70%的卵巢癌患者被诊断时已是晚期。在过去的10年间，我国卵巢癌发病年龄越来越年轻，发病率增长30%，死亡率增加18%。 其在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到70%。 近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在卵巢癌治疗中起着重要的作用，目前也是研究人员们关注的焦点。

百花齐放，不同靶点CAR-T疗法全面打击晚期卵巢癌！

CARs靶向的表面抗原主要是蛋白质和糖脂。在关于卵巢癌的CAR-T细胞疗法中，最常见的靶抗原包括间皮素（MSLN）、MUC-16、FESR和NKG2D等。 

1 靶点：间皮素（MSLN） 

间皮素是免疫疗法中有希望和潜在的特异性靶标。在基于间皮素的CAR-T细胞研究的实验阶段已经获得了令人鼓舞的结果，并且已经批准了针对多种肿瘤的临床试验。此外医学研究者们还进行了间皮瘤、卵巢癌和肺癌移植的皮下或原位小鼠模型中基于间皮素的CAR-T细胞的临床前研究。

2018年7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验，同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是间皮素（MSLN），通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。

间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS) 

2 靶点：MUC16 

MUC16通常在角膜、呼吸道和生殖上皮中表达，主要是为了保护上皮免受外部病原体入侵。MUC16的表达异常增加后，它可以帮助受影响组织中的癌细胞逃脱人体的免疫监视。MUC16的过表达总是在卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌和肺癌中发现。据相关研究显示， 80%以上的卵巢癌患者存在MUC16的过表达，此靶抗原与CA-125均可作为卵巢癌早期诊断的重要指标。 在《Clin Cancer Res》上发布的一项关于以 MUC-CD靶向的T细胞在带有腹膜人MUC-CD+肿瘤细胞系的SCID-Beige小鼠中的体内抗肿瘤功效。 全身静脉输注后，靶向MUC-CD的4H11-28z+T细胞流向腹膜OV-CAR3（MUC-CD / GFP-FFLuc）肿瘤， 从而产生有效的抗肿瘤功效。  

腹腔输注4H11-28z+ T细胞 可根除SCID-Beige小鼠的蓝激光成像（BLI）明显的OV-CAR3（MUC-CD）肿瘤。  

这项临床前研究证明了进一步研究靶向MUC-CD的T细胞是高危MUC16+卵巢癌患者的潜在治疗方法。

3 新型UltraCAR-T细胞疗法 

2019年8月5日，Precigen公司宣布，评估 新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005治疗晚期实体瘤的I期临床研究 （临床试验标识符：NCT03907527） 已完成首例晚期卵巢癌患者给药治疗。 PRGN-3005是一种首创（first-in-class）疗法，利用了Precigen公司UltraCAR-T治疗平台开发。PRGN-3005 UltraCAR-T是一种自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，利用非病毒基因递送技术制造，目前正被评估治疗晚期复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。

绿色代表肿瘤细胞。左侧：UltraCAR-T细胞，右侧：常规CAR-T细胞

常规CAR-T细胞在长期的体外培养中努力抑制侵袭性实体瘤细胞的生长（以绿色荧光蛋白表示），这与它们因疲惫而导致的持久存留能力有限有关。与之形成鲜明对比的是，UltraCAR-T细胞表现出对肿瘤细胞的持续杀伤并抑制肿瘤的生长，从而突出了其持久的抗肿瘤反应的潜力。

4 靶点：NKG2D 

Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。 NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。 

2017年3月，该公司宣布FDA已经批准其在美国开展NKR-2 CAR-T 的代号为“THINK”的临床试验。 

主要包含7种适应症： 5种实体瘤(结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌)和2种恶性血液瘤(急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤)。