脂质体布比卡因临床应用疗效的研究进展

   脂质体由一个亲水的头部和两个疏水的尾巴组成，有多种排列方式。单层囊泡是由一个外部双层(实际上是一个中空的球体)形成的，可以在其腔内容纳药物。大得多的多层脂质体基本上是一个含有额外嵌套结构的同心球体，很像俄罗斯套娃玩偶。相反，非同心多囊泡脂质体本质上是一个不协调的团块，形成无数个可以装满药物的空腔，形成了一个“药库”，逐渐地用天然的物质排出内容物。这会产生持续的释放，从而实现长时间的药物作用。1965年首次提出作为药物载体的多囊脂质体已被用于包裹布洛芬、新斯的明、化疗药物和阿片类药物。

   使用脂质体延长局麻药(利多卡因)的有效时间最初是在1979年提出的，1988年首次在人体使用(丁卡因)。第一项用脂质体局麻药治疗术后疼痛的报告出现在1994年：接受腹部、胸部或整形外科大手术的受试者接受了0.5%的脂质体布比卡因或“常规布比卡因”的硬膜外注射。2004年，脂质体吗啡(DepoDur；Pacira PharmPharmticals，USA)成为美国FDA批准用于术后镇痛的第一种脂质体药物。

一项来自美国加州大学麻醉中心、克利夫兰结局研究联盟和维克森林医学院的联合研究，针对脂质体布比卡因手术部位浸润或周围神经阻滞治疗术后疼痛的临床疗效进行了回顾性综述，研究结果拟发表在2021年2月的Anesthesiology杂志。

   此项综述全面总结了目前发表的所有随机对照试验(n=76)，这些试验涉及使用脂质体布比卡因来控制术后疼痛的临床效果。现对所有研究结果进行如下分类细化讨论。

   首先，全文可由一张概要图引出，且最终也可以这张图进行总结。

图1 系统性回顾研究概要

   使用脂质体布比卡因与安慰剂进行浸润麻醉的比较（图1 A）

   回顾性研究总结了共计12项使用脂质体布比卡因与安慰剂进行浸润麻醉的随机试验研究结果， 比较了躯干、四肢和牙科手术后使用脂质体布比卡因和安慰剂进行手术部位浸润操作以控制术后疼痛的情况。

   在已发表的12项随机对照试验中，有7项(58%)未发现主要研究结果的差异具有统计学意义；除了一项总体风险较低外，其余所有试验都存在发生偏差的总体风险。相比之下，12项研究中有5项(42%)报道的结果显示，无论是主要研究结果还是在未预先定义特定主要研究结果的研究结局中，积极治疗（使用脂质体布比卡因）和安慰剂治疗之间的大多数结果都在统计学上存在显著性差异。所有这些试验都有总体较高的统计学偏倚风险。两项关键的安慰剂对照随机试验的结果表明，使用脂质体布比卡因于手术部位浸润处理可使痔疮手术后数字化疼痛评分下降，但是，将疼痛评分数据以曲线下面积（AUC）的形式呈现则无法确定实际的止痛持续时间。FDA指出，对于研究结果所呈现的脂质体布比卡因对疼痛的改善仅限于24h(痔疮切除术)和12h(拇外翻截骨术)，在获得原始数据集之前尚无法得出此确切疗效的结论。此外，这两个关键的随机对照试验中应用的对照方法存在夸大积极效果的可能性，进而降低了对没有接受研究患者的适用性。

   在膝关节置换术以外的其他手术中的比较脂质体布比卡因与其他局麻药进行手术部位浸润麻醉的疗效差异（图1 B）

   研究者指出，只有包括使用其他局麻药对照在内的研究才能提供决策依据的数据。通过回顾，有36项涉及手术部位浸润麻醉的随机对照试验比较了脂质体布比卡因和非包裹型布比卡因或罗比卡因的疗效差异。

   为了总结使用脂质体布比卡因在手术部位浸润疗效的证据，在19项随机、使用其他局麻药进行的对照试验(不包括膝关节置换)中，只有两项(11%)报告了其主要研究结果在组间存在统计学和临床疗效上的显著性差异。这两项研究都将脂质体布比卡因的最大使用剂量(266mg)与非包裹型布比卡因的次大剂量进行了比较（结果提示脂质体布比卡因疗效更佳）。这种差异是否能够在非包裹型布比卡因也使用最大允许剂量的时候存在，值得怀疑和探讨。此外，由于多种原因，这两项试验都被评为存在高度统计学偏倚的风险，最关键的原因是研究录入内容细节与涉及主要研究结果的衡量标准在文章之间存在差异。因此，目前还没有公开的证据表明除膝关节置换术以外的外科手术中，使用最大批准剂量的脂质体布比卡因进行的手术部位浸润在统计学上和临床上都优于非包裹型布比卡因。

   脂质体布比卡因浸润与主动对照在膝关节置换术中的对比研究（图1 C）

   在17项涉及膝关节置换术的随机、非安慰剂对照试验中，15项(88%)没有发现主要研究结果指标差异具有统计学意义。

   研究总结了在膝关节置换术中使用脂质体布比卡因进行手术部位浸润的临床疗效证据，在17项随机、非安慰剂对照试验中，只有两项(12%)报告了其主要研究结果具有统计学差异，而在其余的第二和第三研究目标中几乎没有发现统计学上的显著差异。在两项有统计学差异意义的研究中，有1项试验中只有在和发表前既定的统计标准出现偏倚时能够得到阳性结果。此外，这项研究的对照组使用了次最大剂量的非包裹型布比卡因，而治疗组的受试者接受了批准的最大剂量的脂质体布比卡因加额外的盐酸布比卡因。这种差异极大地降低了组间差异的价值，即如果将两种治疗药物按照的最大允许剂量进行比较，统计学上的显著差异是否还能保持不变是存在疑问的。因此，目前几乎没有公开发表的证据表明，在膝关节置换术中的手术区域进行浸润麻醉时使用最大批准剂量的脂质体布比卡因疗效优于非包裹型布比卡因。因此，目前几乎没有公开发表的、偏倚风险较低的证据表明，在膝关节置换术中进行手术区域浸润注射时，使用最大剂量的脂质体布比卡因疗效优于未包裹的盐酸布比卡因。

   脂质体布比卡因浸润与无包膜长效局麻药周围神经阻滞的比较（图1 D）

   通过总结在膝关节和肩部手术中使用脂质体布比卡因浸润的临床研究证据，所有8项随机对照试验都发现证据表明，基于次要研究结果为前提，与使用非包裹型局麻药的周围神经阻滞进行比较，单次予以脂质体布比卡因周围神经阻滞在阻滞期间提供了更好的镇痛效果，同时降低了阿片类药物的使用。在周围神经阻滞效果消退后，只有1项试验发现使用脂质体布比卡因进行浸润操作的研究显示其还具有镇痛效果，且只在24h时；两项研究结果显示脂质体布比卡因能够减少术后第0天或1天阿片类药物的用量。有4项随机对照试验将脂质体布比卡因渗透操作和持续周围神经阻滞进行比较，所有研究都显示持续周围神经阻滞受试者疼痛评分较低和（或）阿片类药物使用较少。因此，有证据表明，在膝关节和肩部手术中，单次注射和连续注射布比卡因进行神经阻滞比脂质体布比卡因在手术部位浸润更具优势。然而，镇痛的改善和阿片类药物使用的减少必须综合考虑给药时机和所具备的专业知识、给操作者增加的负担以及其他与阻滞相关的限制进行平衡。只有1项随机对照试验提供了涉及髋部手术的可靠数据，虽然它没有证明脂质体布比卡因手术部位浸润操作疗效优于单次注射和连续周围神经阻滞，但缺乏与神经阻滞操作相关的限制性分析也有利于许多操作者倾向于使用脂质体布比卡因进行手术部位的浸润操作。最后，1项研究经腹开放子宫切除术的随机对照试验结果表明，使用脂质体布比卡因进行双侧腹横肌平面阻滞镇痛效果优于使用非包裹型布比卡因，但这项研究存在较高统计学偏倚风险，临床意义值得商榷。

   脂质体布比卡因硬膜外或周围神经阻滞（图1 E）

   由于16项已发表的随机对照试验存在异质性，难以对硬膜外或周围神经阻滞中使用脂质体布比卡因的证据进行简明扼要的总结。有4项使用安慰剂的对照试验提供了脂质体布比卡因超过48h的药理效应的证据，尽管临床益处通常被报道在24h内。关于脂质体布比卡因在腹横肌平面阻滞中的益处，证据不一致，可能与不同的手术或给药方案有关。而有限的数据表明，在腹侧腹横肌平面阻滞中，脂质体布比卡因的益处可能是由于不同的手术或给药方案造成的。虽然有限的数据表明，与使用脂质体布比卡因经腹横肌平面阻滞的相比，硬膜外和蛛网膜下腔内使用阿片类药物提供了更好的镇痛和（或）减少了阿片类药物的使用，但后者可能延长住院时间、导致低血压并增加总成本。尽管其中还有4项随机对照使用非脂质体局麻药与脂质体布比卡因在周围神经阻滞（而非腹横肌平面阻滞）的试验，但由于各种原因，3项试验提供的有用数据最少，而第4项试验对结果的解释存在问题。因此，目前没有足够的数据来确切支持或反驳将脂质体布比卡因用于周围神经阻滞。最后，在1项针对健康志愿者进行的小样本研究中，与使用非脂质体局麻药相比，单次向硬膜外间隙注射脂质体布比卡因，皮肤测试的感觉减退效应持续时间增加超过3倍，同时大大减少了所有类型运动阻滞。