ECMO的血管并发症：一项系统回顾和Meta分析

目的：对ECMO相关血管并发症的预后和预测因素进行系统回顾和荟萃分析。

资料来源：系统搜索1972年至2020年1月31日发表的有关体外膜氧合血管并发症的出版物。文献来源于PubMed，Scopus和Embase。

研究选择：共筛选出的4076篇参考文献，有47项研究，6,583例患者最终纳入分析。本研究排除了少于10例患者的研究。

数据提取：将相关数据，包括人口统计资料，并发症，ECMO的置管种类，早期和晚期血管并发症的发生率，患者预后以及远端灌注置管的使用情况，提取到一个专为本次研究而设计excel表格中。

数据分析： 在我们的荟萃分析中，ECMO患者血管并发症的总发生率为29.5％（95％CI，23.6–35.9％）。 6124例VA-ECMO患者中有2347例患者合并血管并发症，而459例VV-ECMO

患者中的95例患者合并血管并发症（优势比，2.35; 95％

CI，1.87-2.96； p <0.0001）。60.6％血管并发症患者成功撤机；46.2％血管并发症患者最终出院。诸如大出血，肢体缺血和置管部位出血等血管并发症的患病率分别为15.4％（95％CI，8.6–23.7％），12.6％（95％CI，10.0-15.5.5％）和12.6％（95％CI， 9.6–18.5％）。荟萃分析显示，使用远端灌注管可降低肢体缺血发生率（优势比，1.93；95％CI，1.17–2.47；p = 0.03）

Meta回归显示，男性，吸烟，高龄和合并症导致较高的院内死亡率，而远端灌注管具有保护作用。

结论：ECMO患者中近三分之一发生血管并发症。老年男性出现血管并发症后死亡率较高。使用远端灌注管可使肢体缺血和死亡率显著降低。 

关键词：出血 远端灌注导管 体外膜氧合 过度灌注 肢体缺血 血管并发症

在患有心肺功能衰竭的成年人中，体外膜氧合（ECMO）的使用已显著增加，尤其是在最近新型冠状病毒肺炎大流行期间（1-3）。 据报道，成年呼吸衰竭患者使用ECMO的生存率为56％，而心脏衰竭患者使用ECMO的生存率为33％（4）。 VV-ECMO在严重的呼吸衰竭患者治疗中已被证实有效，在严重ARDS患者中，已被证明在常规治疗、微创治疗失败的情况下是有效的（5）。VA-ECMO是心源性休克的一种治疗选择，尽管管理水平有所提高，但死亡率仍然很高（6）。与其他需要进行开胸心脏手术的循环功能辅助设备相比，ECMO在休克状态下可提供足够的器官灌注，减少器官衰竭，尽管取得了令人满意的结果，但ECMO相关的并发症（例如出血，感染，神经系统事件，肾衰竭和四肢并发症）仍然很高（8）。 ECMO血管并发症是公认的影响发病率和死亡率的重要原因（9）。有血管并发症的患者往往经历更多的手术，也增加DIC发生率（10）。多次手术和输血可能加重与ECMO相关的全身性炎症反应，增加不良预后的风险（11）。 采用不同入路进行置管的下肢缺血并发症的发生率在10%到70%之间（12）我们对与ECMO相关的血管并发症，血管并发症的危险因素，死亡率以及远端灌注管（DPC）对肢体缺血的影响进行了系统回顾和荟萃分析。

材料和方法

检索策略

在PubMed，Scopus和Embase数据库中进行检索。从1972年到2020年1月31日。搜索字符包括布尔逻辑“ AND”，“ OR”和“ NOT”，以及以下关键字以及它们各自的变体或派生词，形式为任何相关组合：“体外膜氧合”和“血管并发症”进行检索。研究由有两个评审作者的两个小组（DJ，KM和IXY，WHP）完成，分歧通过共识解决或呼吁第五作者（KR）解决。 如果文章描述了正在接受ECMO的患者，并且明确说明了各种血管并发症的发生率，则选择文章进行系统评价。出版年份或研究类型（前瞻性或回顾性）不受任何限制。为了避免重复计算患者数据，排查了体外生命支持组织（ELSO）注册表。 对于包括重叠患者数据在内的多项研究，最大的研究被采纳，其他研究被排除在外。 我们排除了15岁以下的患者，研究例数少于10例的文章，会议摘要，没有全文的文章，评论文章和病例报告。荟萃分析的方法学质控使用Joanna Briggs Institute（JBI）关键评估工具（14）。 我们使用“建议，评估，发展和评估等级（GRADE）”工具评估研究间的异质性和证据的确定性（15，16）。

数据提取

相关数据，包括人口统计学，并发症，ECMO指征，ECMO置管特征，早期和晚期血管并发症的发生率，患者来源及DPC的使用，将文章的数据提取到一个专为本次研究而设计excel表格中以及血管并发症的数据，例如肢体缺血，严重出血，血栓栓塞和置管部位出血。ECMO患者的高灌注综合征被定义为同侧肢体充血导致水肿及皮温高。严重出血通常被定义为需要手术干预的出血或需要输血治疗的出血（12、18-23）。

数据分析

研究分析的主要结局指标是ECMO血管并发症的累积发生率。次要结局指标是个体早期和晚期血管并发症，血管并发症和死亡率的危险因素，以及DPC对肢体缺血和死亡率的影响。 我们定义了早期的ECMO并发症是ECMO期间发生的并发症，而晚期并发症则是发生在ECMO之后的并发症。 我们预计研究之间存在明显的异质性，是各项研究由于在患者选择，ECMO类型，置管策略以及对ECMO患者的后续管理方面普遍缺乏指导原则。 我们预计，由于ECMO患者的选择、ECMO类型、插管策略和后续处理方面普遍缺乏指南，研究之间存在显著的异质性。因此，我们将随机效应模型应用于所有分析，以说明纳入研究的方差。

结果

描述了ECMO各种血管并发症发生率的47篇文章（6,583例患者），其中29篇文章（3,235例）报道了有或没有血管并发症的患者人数； 18篇文章没有详细说明总体血管并发症的发生率（8、10、12、18-23、29-66）（补充）图1，补充数字内容4，http：//links.lww.com/CCM/F866）。补充表4（补充数字）总结了47项回顾性研究的特征。内容5http：//links.lww.com/CCM/F867）。研究的患者人数为15至814。共有42项研究报告了6124例VA-ECMO患者和7项研究报告了459名VV-ECMO患者。在我们的荟萃分析中，主要结局是血管并发症的合并发生率为29.5％（95％CI，23.6–35.9％；图1）。 合并患病率周围静脉-动脉ECMO为86.8％（95％CI，76.8–94.5％），而中央静脉-动脉ECMO和VV-ECMO分别为3.6％（95％CI，0.8–7.8％）和3.8％（95％）CI，分别为0.6–8.7％）。 在ECMO开始之前，需要IABP的患者合并患病率为22.3％（95％CI，0.9-54.7％）。需要合并治疗的患者体外心肺复苏率为33.6％（95％CI，15.2-54.9％）。6164例ECMO患者共报告了2347例血管并发症（38.3％），459例ECMO患者报告了95例（20.6％）类似并发症（比值比2.35； 95％CI为1.87-2.96； p <0.0001）。肢体缺血是最常报告的并发症，在39项针对VA-ECMO患者的研究中，一项针对VV-ECMO患者研究中存在报告。对血管并发症发生率的危险因素进行的Meta回归分析对所有协变量的结果均不显著（表1）。

早期血管并发症

表2列出了在患者接受大动脉ECMO时发生的早期血管并发症。最常见的并发症是出血，在16项研究中，发生率为15.4％（95％CI，8.6-23.7％）2164名患者）。 肢体缺血（39个研究，5725例患者），发生率为12.6％（95％CI，10.0-15.5％）。 套管部位出血（17项研究，3039例患者）的总发病率为12.6％（95％CI，9.6–18.5％），外周动静脉的发病率为9.8％（95％CI，6.4-13.8％） 。

共有七项研究报告了VV-ECMO的早期并发症。仅一篇文章报道了肢体缺血和截肢，其中94名患者中有一例发展为肢体缺血，最终需要截肢（1.0％）（8）。两项研究报告了268例患者中7例（2.6％）发生血管损伤（12，41），一项研究报告了94例患者中有6例插管部位出血（6.4％）。

在另外15项研究（2265名患者）中对DPC的使用进行进一步荟萃分析显示，当没有DPC的患者发生肢体缺血的发生率是1.93（95％CI，1.17–2.47; p = 0.03）（图2）。对肢体缺血的危险因素进行Meta回归分析，所有协变量均被证明是有意义的。

晚期血管并发症

晚期血管并发症的研究包括血栓栓塞，假性动脉瘤和动脉狭窄。 在22篇论文中报道了VA-ECMO 共2915例患者发生血栓栓塞，合并患病率为6.8％（95％CI，3.5-11.0％）。 8项研究包括约682例患者中有9例出现假性动脉瘤：合并患病率为1.3％（95％CI，0.4-2.5％）。4项研究包括519例患者中有94例发生动脉狭窄，合并患病率为7.6％（95％CI，0–28.4％）。在接受VV-ECMO的患者中，3项研究报告血栓栓塞症患者共161例，合并患病率为58.2％（95％CI，5.2–100％）（36，46，63）。

患者结局

研究群体的脱机成功率为60.6%(95%CI，56.0-65.1%)，最终45.9%(95%CI，40.8-51.2%)存活出院。32篇文献中有随访报道：30篇研究仅报道了VA-ECMO患者，存活率为44.6%(95%可信区间，39.6-49.5%)；1篇VV-ECMO研究报道了76.4%(95%可信区间，67.4-84.4%)。在其余的研究中，报告了动静脉混合患者群体，合并存活率为48.8%(95%可信区间，41.1-56.5%)。随访出院后30天(8项研究)、6个月(4项研究)和1年(4项研究)的研究显示，合并生存率分别为39.4%(95%可信区间，33.5-45.5%)、29.1%(95%可信区间，17.6-42.1%)和24.8%(95%可信区间，17.4-33.1%)。

住院生存的Meta回归分析表明，PVD、高脂血症、高龄、男性和高血压是死亡的重要危险因素。然而，DPC的使用是保护性的，并与降低死亡率相关。插管方式(经皮穿刺与手术切开)与死亡率无明显相关性(B=0.0003；95%CI，-0.0015~0.0009；P=0.6689)。表3总结了荟萃回归的结果。

讨论

血管并发症与ECMO患者的发病率和死亡率密切相关（9）。 我们的meta分析显示，对ECMO血管并发症的总评估为29.5％，早期血管并发症（如出血和肢体缺血）的发生率高于晚期并发症（如血栓形成或假性动脉瘤）。这些结果与分析中包含的多个单中心数据报告的结果相反，后者报告的血管并发症患病率从3.6％到85.4％（8，46）。 这种差异性可归因于不同中心的并发症和诊断标准都有所不同。此外，研究显示血管并发症的发生率也更高。与VA-ECMO相反，在VA-ECMO患者中也可能导致上述变异。 60.6％的患者成功撤离了ECMO；但是，只有46.2％的人存活出院。

出血是ECMO期间最常见的并发症之一（67）。 Aubron等人（68）报道出血发生率分别为34％和17％（VA-ECMO vs VV-ECMO），需要插管后手术。 我们的meta分析显示，外周VA-ECMO患者的合并出血率为15.7％； 我们的系统研究均未曾报道过VV-ECMO患者的出血并发症。 在所有VA-ECMO患者中，置管部位出血占合并估计率的12.6％，在外周VA-ECMO患者中为9.8％。置管部位的出血通常通过局部压迫和加压来控制，而大出血可通过调整抗凝方案或手术来控制（69）。

肢体缺血是39项研究中报道的另一种常见并发症，与先前的单中心研究相似，VA- ECMO患者的合并患病率为12.6％（表1）。周围肢体缺血与不良预后相关，并伴有相关并发症，这主要是由于肢体灌注不足或栓塞事件引起的（10、37、70、71）。 在接受VA-ECMO的患者中，肢体缺血似乎也比VV-ECMO更为常见：在分析包括VV-ECMO患者的6篇文章中，在396例患者中只有一例发生了肢体缺血，而在5725例VA-ECMO患者中有673例发生了肢体缺血。VV-ECMO患者的生存至出院率为76.4％，而VA-ECMO患者为44.6％。这种趋势与ELSO注册中心报告的趋势相似（6）。 这可能是由于出血性血栓栓塞性并发症与VA-ECMO之间的关联性更强，进而对死亡率产生了影响（43）。

与早期并发症相比，晚期血管并发症往往较少被讨论。由于ECMO高流量需要大直径套管并长期留置，通常会导致内皮损伤并伴有持久的后遗症，即使成功撤机后也会有后遗症（72）。在颈静脉或股静脉内放置大尺寸套管会引起血管损伤，导致低流量，从而促使血栓的形成。Cooper等人（63）筛选了72个撤机后患者连续3日进行静脉超声检查，尽管常规使用了预防剂量的抗凝治疗，但静脉血栓发生率仍然很高。在我们的综述中，发现血栓栓塞和假性动脉瘤等后遗症的综合发病率分别为6.8％和1.3％。 ECMO时间的延长也已被证明是深静脉血栓形成的危险因素，经皮置管也已被证实与出血率更高有关（9）。

与单中心研究的报告相似，高血压，高脂血症，PVD，DM，吸烟和BMI等危险因素并未影响VA-ECMO患者肢体缺血患病率（12，73）。我们对使用DPC和发生肢体缺血的meta分析表明，预防性使用DPC可以显着降低肢体缺血的机率（22、40、53）。 Juo等人（74）报道，与未使用DPC相比，使用DPC的ECMO患者肢体缺血的发生率降低了15.7%。与未使用DPC的患者相比，使用DPC也具有相关的并发症，包括扭结和置管部位出血的发生率更高（30）。在得出结论之前，需要在随机对照试验中进一步评估DPC的临床疗效。

多元回归分析显示，在已报告的血管并发症研究中，PVD，高脂血症，高龄，男性和高血压与较高的院内死亡率相关。相反，其他血管疾病的危险因素包括BMI，DM的既往病史与院内死亡率无关。 事实证明，使用DPC具有保护作用，可以提高生存率。老年患者往往有较多的合并症及患病率导致院内死亡率较高。 Slottosch等人（75）报道年龄是进行ECMO治疗心源性休克患者30天全因死亡率的唯一独立术前预测指标。

不能从研究中评估造成血管并发症的混杂因素，例如使用正性肌力药，升压药，ECMO前凝血功能障碍和需要ECMO的疾病严重程度；因此，在血管并发症的报告中存在偏差的风险。我们试图通过仅纳入至少10名患者的研究来减轻这种风险。由于患者选择，实践和报告模式，血管并发症的定义以及观察对象的差异很大，还有很大的异质性。纳入研究的服务性质。尽管如此，GRADE评估表明证据中度到高度的确定性。能够进行亚组分析和多元回归考虑到主要结果的异质性。此外，观察性研究的局限性少于随机对照试验（16）。 因此，我们纳入了更多与并发症和生存风险预后相关的患者，从而增加了证据的准确性。

另外， VA-ECMO患者在我们研究群体中所占比例较大。这可能影响了我们研究VV-ECMO的能力；但是，我们通过同时包括两个队列来避免选择偏差。认识到这一点，我们进行了亚组分析以阐明并发症的发生率。由于缺乏能力，多元回归分析也受到限制，导致II型错误的风险增加（76）。此外，不能排除发表偏倚的可能性。

结论

ECMO患者通常会发生血管并发症，近30％的ECMO患者出现此并发症。与接受VV-ECMO的患者相比，接受过VA-ECMO的患者血管并发症发生率更高。早期并发症多于晚期并发症，大量出血是最常见的并发症，继之为肢体缺血。我们的多元回归分析显示，男性，老年患者合并DM，PVD的院内死亡率较高。DPC对预防下肢缺血和降低死亡率均有明显的保护作用。未来的导管设计和非侵入性连接监测仪(如近红外光谱)的使用可能有助于减少ECMO的血管并发症。