基因疗法，开启千亿市场，2004年全球首个基因药物诞生于中国

基因，对于普通大众来说是一个熟悉又陌生的名字。若不是这次席卷全球的新冠疫情，可能很多人这辈子都不会去关注基因是什么，有什么用？

道德经中第三十九章中有一句话：“万物得一以生。”

一为道！如果我粗浅的把这个道理解为万物客观生存发展的规律，那基因就是生命的道。

随着人类对遗传学和基因组学的深入研究，似乎越来越难以对基因做一个精准的定义。

“基因（Gene）是能够编码蛋白质或RNA等具有特定功能产物的、负载遗传信息的基本单位。” ——《生物化学与分子生物学》第九版

通俗的来说，基因支持着生命的基本构造和性能。储存着生命的种族、血型、孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。

基因出现了问题，如同计算机的代码出现了错误，轻则报错，重则死机。

图片来源 elifesciences.org

基因治疗是什么？

为了更好的解释基因治疗，我们从大家熟悉的糖尿病开始说起。

正常情况下，人体摄入葡萄糖等物质会刺激胰脏内的胰岛β细胞分泌一种蛋白质激素——胰岛素。但是如果胰岛β细胞或者分泌胰岛素的基因受损，则无法分泌或者不能足量分泌胰岛素，引发高血糖症。

重点：特定功能的细胞，会调动特定遗传编码的基因用于合成某种或多种蛋白质，进而完成特定的功能。如果细胞受损或者基因突变都会导致无法合成蛋白质或者合成缺陷蛋白质，从而引发疾病。

1978年，基因泰克(Genentech)公司利用重组DNA技术成功地使大肠杆菌生产出胰岛素。通过基因工程技术，把编码胰岛素的基因导入到大肠杆菌中，造出能生产胰岛素的工程菌，从200L发酵液就可以得到10g胰岛素。基因工程胰岛素不但产量大大提高，还具有免疫原性显著降低、吸收速率加快、生物活性增强和注射部位脂肪萎缩发生率下降等优点。1982年，美国礼来(1lilly)公司推出全球第一个基因重组药物 “人胰岛素”, 商品名为Humulin 用于治疗糖尿病。

大肠杆菌 图片源自 Genentech

49 年前的1972年，基因治疗先驱西奥多·弗里德曼（Theodore Friedmann）就提出单基因遗传病可通过给病人提供正确的基因来治疗。

Theodore Friedmann

从原理上来说，基于蛋白的疗法需要反复给药（例如糖尿病人需要一直注射胰岛素），而如果可修复病人的错误基因或直接提供 正确的基因，那么单次治疗就有可能产生持续的治疗效果。

基因治疗（基因疗法）的定义

从美国FDA官网，获得的定义为：

人类基因疗法旨在修饰或操纵基因的表达或改变用于治疗用途的活细胞的生物学特性。

基因疗法是一种修饰人的基因以治疗或治愈疾病的技术。

基因疗法可以通过几种机制起作用：

用健康的基因取代致病基因

灭活不能正常工作的致病基因

向体内引入新的或经过修饰的基因以帮助治疗疾病

目前正在研究基因疗法产品，以治疗包括癌症，遗传病和传染病在内的疾病。基因治疗产品有多种类型，包括：

质粒DNA：可以对环状DNA分子进行基因工程改造，以将治疗性基因带入人体细胞。

病毒载体：病毒具有将遗传物质传递到细胞中的天然能力，因此某些基因治疗产品是从病毒衍生而来的。一旦对病毒进行了修饰以消除引起传染病的能力，这些修饰的病毒就可以用作载体（载体），将治疗性基因带入人细胞。

细菌载体：可以对细菌进行修饰，以防止它们引起传染性疾病，然后用作载体（载体），将治疗性基因携带到人体组织中。

人类基因编辑技术：基因编辑的目的是破坏有害基因或修复突变的基因。

患者来源的细胞基因治疗产品：从患者体内取出细胞，进行基因修饰（通常使用病毒载体），然后返回患者体内。

基因疗法图示 图片来自网络

基因治疗发展史

以标志性历史事件为分界线，基因治疗的发展大致可分为初期探索、狂热发展、曲折前行、再度繁荣 4 个阶段。

初期探索：

1963 年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者 Joshua Lederberg 第一次提出了基因交换和基因优化的理念，为基因治疗的发展奠定了基础；1970 年，美国医生Stanfield Rogers 试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，这是首例人体试验，但试验以失败告终。1972 年，美国著名生物学家西奥多·弗里德曼（Theodore Friedmann）等人在《Science》杂志上发表了一篇被广泛认为具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了 基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问，拉开了基因治疗时代的序幕。

20 世纪七八十年代，限制性内切酶、DNA 连接酶和逆转录酶等相继被发现，随着基因体外扩增，尤其是 PCR（聚合酶链式反应）技术的出现和完善，基因克隆技术日臻成熟，DNA 重组技术和病毒载体也得到进一步发展，分子生物学和细胞生物学开始进入黄金时期。截至 1990 年，来自多个研究组的一系列工作令人信服地验证了病毒介导的基因纠正和替代的可行性与有效性。

狂热发展：

1990 年，历史上首例基因疗法的临床试验是由 NIH的威廉·弗伦奇·安德森（William French Anderson）医生领衔的针对重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因治疗。

R. Michael Blaese, W. French Anderson and Kenneth Culver at a press conference announcing the start of the first gene therapy trial for treating children with severe combined immunodeficiency, 13 September 1990. 图片来源: National Cancer Institute

安德森和合作者们首先从 4 岁女孩阿莎提·德席尔瓦（Ashanti DeSilva）体内抽取白细胞，然后在体外利用逆转录病毒载体将能够正确编码腺苷脱氨酶的ada 基因插入到德席尔瓦的白细胞基因组中，最后将这些基因工程改造后的白细胞重新输回德席尔瓦体内，这一案例在基因治疗发展史上无疑是一个极其重要的里程碑。两年后又有一例基因治疗临床试验取得成功。自此，患者、医生和科学家的热情迅速被点燃，行业进入狂热发展的阶段，10年间开展了上千例临床试验。深圳市赛百诺基因技术有限公司研发的“重组人 p53 腺病毒注射液”又名“今又生”也于 1998 年完成临床前研究，正式开始进行人体Ⅰ期临床试验。总体而言，这个时期的基因治疗取得了初步的成功，但技术上仍存在很大的安全风险，行业进入了短暂的非理性发展阶段。

曲折前行：

1999 年，18 岁的美国男孩 Jesse Gelsinger 在宾夕法尼亚大学自愿参加了一项临床试验，接受工程性癌细胞溶解病毒治疗。4 天后他的免疫系统发生了过度的链式反应，使他突然死于多器官衰竭。这一事件导致美国 FDA 暂停了所有基因疗法，基因治疗的发展陷于低谷。此外，FDA 还曾于 2003 年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞基因的临床试验，但经过 3个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。

人民日报2004年报道世界首款基因药物获批

来自中国的好消息拯救了基因治疗行业。2003 年，深圳市赛百诺基因技术有限公司研发的“重组人 p53 腺病毒注射液”，因其出色的Ⅱ期临床试验结果，获得中国国家食品药品监督管理局注 册 证 ， 并 于 2004 年初获批 生 产 上 市 ， 商 品 名 ：今又生/Gendicine。这是全球首个获批的基因治疗癌症的基因药，在世界范围内引起轰动。尽管刚开始还有面对西方国家的质疑，但随着今又生/Gendicine临床研究成果相继发布，其临床安全性和有效性逐渐得到全球基因治疗专家的认可。这是基因治疗发展史上的一座丰碑，为处于低谷的基因治疗行业带来了新的希望，今又生在临床上取得的成功推动了全球基因治疗界的发展。

随着新载体的开发和对靶细胞的进一步了解，引发了 20 世纪 90 年代末和21 世纪初的第二代临床试验。这些试验证明，在某些情况下，靶组织持续的基因修饰可以获得临床获益。然而，由于基因转移效率高导致的严重毒性，使基因治疗的进步再次放缓；例如：插入基因毒性，转基因细胞的免疫破坏，某些载体相关的免疫反应。

再度繁荣：

在过去的 10 年中，基因治疗在“科学”研究、安全性的改进，基因转移效率和输注的进一步成熟，最终推动了大量的临床进展。今又生/Gendicine得到批准 9 年之后，第二个商业化的基 因 治 疗 产 品Glybrea （ AAV- 脂蛋白脂肪酶 , Alipogenetiparvovec）在 2012 年 7 月被欧洲药品管理局批准，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。

同年，Jennifer Doudna 以及美籍华人科学家张峰发明了 CRISPR/CAS9 基因编辑技术，这是基因治疗领域革命性的事件。第三个商业化的基因治疗产品是美国FDA在2015年10月27日批准的Imlygic(TalimogeneLaherparepvec)，这个药物是携带粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)效应基因的重组 1 型单纯疱疹病毒。美国 FDA 在 2017 年 8 月 30 日批准了两个嵌合抗原受体 T 细胞疗法(CAR-T，体外基因治疗).第一个是用于儿童或青少年复发性或难治 性 B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 治疗的Kymriah(CTL019,tisagenlecleucel)CAR-T 疗 法。

另一个是 10月18日 批 准 的 基 于 细 胞 的 基 因 治 疗Yescarta (axicabtageneciloleucel)疗法，该疗法用于至少其他两种治疗方法无效的某些类型的大型 B 细胞淋巴瘤的成人患者，这些患者在经过至少两种治疗后没有反应或者发生了复发。2017 年 12 月19号 ， FDA咨询委员会一致通过建议批准Luxturna(VoretigeneNeparvovec), 一种用于治疗因 证实的双等位基因 RPE 65 介导的遗传性视网膜疾病而导致的视力下降的腺相关病毒(AAV)。这些国际医学界的大事证明基因治疗进入了一个新时代。基因治疗目前的研究方向主要集中在基因传递载体、基 因编辑以及 CAR 疗法等。

全球基因治疗上市产品盘点

根据Evaluate Pharma的卖方共识预测，从2017年的10亿美元增长到2024年的440亿美元，细胞治疗、基因治疗以及核酸疗法的全球市场规模复合年增长率达到惊人的65％。有了这样的市场价值预估，在过去的几年中，基因治疗已经成为并且将继续成为业务发展团体和行业观察家最关注的制药领域之一。

全球上市基因治疗产品已达20余种

随着基因治疗发展，基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升，陆续有多款基因治疗产品获批上市，全球各地区获批情况如下图。

数据来源：Shahryari A, etal. Front G

基因插入

这些治疗方法使用无害病毒将良好的基因带入细胞，该病毒将其插入现有基因组中，从而消除了另一个基因中有害突变的影响。

Gendicine（今又生）：重组人p53腺病毒注射液（Gendicine/今又生）是由深圳市赛百诺公司研发的携带有野生型p53基因的重组复制缺陷型人5型腺病毒，可通过表达抑癌基因p53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而瀑布性增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的[7]。该药为瘤内注射剂，于2003年在中国获批上市，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌，是全球首个抗肿瘤基因治疗产品。

2018年在“Human Gene Therapy”的特刊中，记录了第一个获批的癌症基因治疗药物：重组人腺病毒注射液（Gendicine）今又生临床12年综述。

从 2004 年获批后到 2016 年的 12 年间，赛百诺共生产了 41 批共计 169571 支今又生Gendicine（1.0x1012 个病毒颗粒每支）所有的药品都符合中国食品药品监督管理局的 QC/QA 标准。根据平均每个患者使用 5 支药品计算，超过 30000 名患者，其中 包括从 50 多个国家来的将近 10%的国际患者接受了今又生Gendicine的单独治疗或 同放化疗、热疗和其他多种疗法连用的治疗。

总体上在各种临床应用和临 床研究中使用今又生治疗达到了 30-40% 的完全缓解率（complete response CR），50-60% 的部分缓解率（partial response PR），总的有 效率（CR + PR）达到了 90-96%，同 CFDA 批准的今又生 II 期 III 期临床 数据是一致的。到目前为止，用今又生Gendicine治疗中最常见的副反应是药品注射 后的发热、关节疼痛和肌肉疼痛。大约有 50-60%的患者在注射今又生Gendicine 24 小时后出现发热情况(37.5-39.50C)，仅持续几个小时。

GLYBERA：在欧盟治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）方面获得批准的首个基因疗法，这是一种罕见的遗传病，可导致严重的胰腺炎。该药物将脂蛋白脂肪酶基因插入肌肉细胞。但是由于LPLD发生在极少数患者中，因此该药物无利可图。到2017年，其制造商拒绝续签其销售授权；Glybera不再投放市场。

IMLYGIC：该药物已在中国，美国和欧盟获得批准，可用于治疗初次手术后出现皮肤复发的患者的黑色素瘤。Imlygic是一种通过病毒载体直接插入肿瘤的改良基因疗法，该基因在其中复制并产生刺激免疫反应杀死癌细胞的蛋白质。

KYMRIAH：Kymriah是针对B细胞淋巴母细胞白血病（一种会影响儿童和年轻人的白细胞的癌症）开发的，Kymriah于2017年获得FDA批准，并于2018年获得欧盟批准。它的工作原理是将新基因引入患者的拥有自己的T细胞，使他们能够发现并杀死癌细胞。

LUXTURNA：该药物于2017年获得FDA的批准，于2018年获得欧盟的批准，用于治疗一种罕见的遗传性失明形式的患者，称为双等位基因RPE65突变相关性视网膜营养不良。该疾病在美国影响1,000至2,000名患者，这些患者的特定基因RPE65的两个拷贝均发生突变。Luxturna将RPE65的正常副本传递给患者的视网膜细胞，使他们能够制造将光转换为电信号并恢复视力所需的蛋白质。

STRIMVELIS：在欧洲，每年约有15名患者被诊断出患有严重的免疫缺陷，这是一种罕见的遗传性疾病，称为腺苷脱氨酶缺乏症（ADA-SCID）。这些患者的身体无法产生ADA酶，而ADA酶对健康的白细胞至关重要。Strimvelis于2016年在欧盟获得批准，其工作原理是将负责产生ADA的基因引入患者骨髓中提取的干细胞中。然后，这些细胞被重新引入患者的血液中，然后被运输到骨髓，并开始产生可以产生ADA的正常白细胞。

YESCARTA：Yescarta专为治疗称为大B细胞淋巴瘤的癌症而开发，于2017年获得FDA的批准，于2018年获得欧盟的批准，目前正在中国进行临床试验。大B细胞淋巴瘤会影响称为淋巴细胞的白细胞。该疗法是一种称为CAR-T细胞疗法的方法的一部分，它使用病毒将编码嵌合蛋白受体（CARs）的蛋白质的基因插入患者的T细胞中。当这些细胞重新引入患者体内时，CAR使它们能够附着并杀死血液中的癌细胞。

ZOLGENSMA：2019年5月，FDA批准Zolgensma用于2岁以下患有脊髓性肌萎缩症的儿童，这是一种神经肌肉疾病，影响全球约10,000人。它是婴儿死亡的主要遗传原因之一。Zolgensma可通过单次治疗将健康的人类SMN基因拷贝传递给患者的运动神经元。

ZYNTEGLO：Zynteglo于2019年5月在欧盟获得批准，可治疗一种称为β地中海贫血的血液疾病，该疾病可降低患者产生血红蛋白的能力，血红蛋白是含铁的红细胞中的蛋白质，可导致危及生命的贫血。该疗法已被批准用于需要定期输血的12岁及12岁以上的个人。它利用一种病毒将健康的基因拷贝引入血红蛋白中，使血红蛋白进入患者的干细胞中，然后将这些细胞重新引入血液中并转运到骨髓中，在那里它们开始产生可以制造血红蛋白的健康红细胞。

基因干扰

这种方法使用RNA或DNA的合成链（称为寡核苷酸），将其引入患者细胞后，可以附着于特定基因或其信使分子，从而有效地使其失活。一些治疗方法使用一种反义方法，该方法以一条DNA链命名，而其他方法则依赖于小的干扰RNA链，从而阻止了从基因到细胞蛋白工厂的指令分子。

DEFITELIO：此药物包含从猪肠粘膜获得的单链寡核苷酸的混合物。它已于2017年在美国和欧盟获得批准（有限制），用于治疗接受骨髓移植的患者的严重静脉闭塞性疾病。静脉闭塞性疾病是一种导致肝小静脉阻塞的疾病。

EXONDYS 51：由于其功效存在一些争议，FDA在2016年批准了Exondys 51。FDA审查小组的两名成员辞职以抗议该决定。该疗法旨在治疗因RNA突变引起的杜兴氏肌营养不良症，该突变编码的蛋白质有助于将肌肉纤维的细胞骨架连接到周围的基质。Exondys 51可有效治疗约13％的Duchenne人群。

KYNAMRO：Kynamro于2013年获得FDA批准，旨在抑制或有效地关闭有助于生产低密度脂蛋白（LDL）的蛋白质的生产。皮下注射该疗法可降低胆固醇危险高的患者的低密度脂蛋白水平。

Macugen：与年龄有关的黄斑变性是60岁及以上人群视力丧失的主要原因。这是由于血管渗漏导致视网膜中心变坏所致。Macugen已在美国获得批准，可抑制这些血管在视网膜下生长，从而治疗该疾病。

SPINRAZA：在2016年获得FDA批准后，Spinraza成为首个基于基因的脊柱肌肉萎缩疗法。遗传性疾病是由SMN含量低引起的，SMN是维持运动神经元的关键蛋白。Spinraza与来自称为SMN2的“备用”基因的RNA结合，将该RNA转换为制备功能齐全的SMN蛋白的指令。

综上，目前全球共批准上市20余款基因治疗产品，但其中仅有“今又生”等很少一部分在中国获批上市，未来中国基因治疗行业发展空间巨大。

参考资料：

[1] BioPharmaDealmakers. Next-generation therapeutics: cell and gene therapy gathers pace.2019

[2] FDA Database. accessdata.fda.gov/drug

[3] FDA Database. accessdata.fda.gov/drug

[4] FDA Database. accessdata.fda.gov/drug

[5] FDA database. accessdata.fda.gov/drug

[6] FDA database. accessdata.fda.gov/drug

[7] Wei-Wei Zhang, Longjiang Li, Dinggang Li, Jiliang Liu, Xiuqin Li, Wei Li, Xiaolong Xu, Michael J. Zhang, Lois A. Chandler, Hong Lin, Aiguo Hu, Wei Xu, and Dominic Man-Kit Lam.Human Gene Therapy.Feb 2018.160-179.

[8] FDA database. fda.gov/media/110141/do

[9] EMA Database. ema.europa.eu/en/docume

[10] FDAdatabase. fda.gov/media/107296/do

[11] FDAdatabase. fda.gov/media/108788/do

[12] EMADatabase. data.pharmacodia.com/we