甲状腺乳头状癌的积极监测管理策略的历史

甲状腺乳头状微小癌的积极监测管理策略的发展历史

张华斌编译

        甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的管理策略中，积极监测-等待而非即时手术已经被越来越多的医疗机构、医生和患者所接受。我们下面通过文献复习的方式回顾一下这一策略的发展历史。

       与甲状腺癌相似，前列腺癌代表了另一个高发病率和低死亡率的领域，该领域也曾因过度诊断而受到关注和审查，但在该领域，长期随机前瞻性临床试验已经将积极监测作为适当分层的低风险患者的一线治疗方法(1)。

       最近的发表在美国医学会《肿瘤学》一篇评论概述了甲状腺癌和前列腺癌在积极监测、筛查和诊断方面的异同，以及内分泌学家和甲状腺外科医生可以从选定的一组患者的积极监测实践中吸取的教训(1)。由于手术干预导致的并发症率以及治疗后缺乏生存益处，70岁以上的低风险前列腺癌患者通常首选积极监测。前列腺癌显示出比甲状腺癌更高的疾病进展率、远处转移率、癌症特异性死亡率和更低的总生存率，因此甲状腺癌可能是比前列腺癌更有效和更适用于积极监测的治疗方法。然而，与前列腺癌相比，甲状腺癌患者通常更年轻且正值壮年(20-60岁，需要长期随访)，并且甲状腺手术，尤其是甲状腺腺叶切除术，相对于前列腺手术要简单一些，使得积极监测在甲状腺癌领域应用并不太理想(1)。

      1993年，日本库马医院的Ito博士(Ito Miyauchi )假设大多数PTMC（甲状腺微小乳头状癌，下同）会长期维持在一个体积较小的状态且对患者无害(自限性癌症)。事实上，在对无甲状腺恶性肿瘤病史的非相关原因死亡的患者进行尸检时，以及对因良性或恶性甲状腺疾病而接受甲状腺切除术的患者进行尸检时，经常会附带检测到甲状腺乳头状癌(高达36%)，这表明PTMC病进展到临床明显阶段仅占这些肿瘤的一小部分(2)。Ito博士质疑当时普遍的看法，即PTMC是临床疾病的早期阶段，会自动发展，应立即进行手术治疗(2)。他认为对所有PTMC进行外科治疗对病人和卫生保健系统来说总体弊大于利。他认为，在出现进展迹象(如生长)和在超声检测到新的淋巴结病变出现后，延迟(“适当时机转为”)手术仍然是一种及时而且有效的治疗方法(2)。

      然而，当时没有可靠的标志物来预测PTMC的未来进展，这种情况一直持续到今天。因此，积极监测过去是，现在仍然是唯一可用于区分显示PTMC疾病进展的方法。

       1993年，Ito博士在库马医院发起了一项针对低风险PTMC的积极监测的临床研究(2)。两年后的1995年，东京癌症研究所医院的Sugitani医生紧随其后(2)。库马医院的纳入标准为：肿瘤大小≤1厘米，无高危部位(肿瘤邻近气管或喉返神经)、无甲状腺外延伸、无影像学可见颈部淋巴结受累和非细胞学上的高度恶性肿瘤(2-4)。

     最初，两种管理方案，即积极监测和手术，几乎同样介绍适用于患者。决定接受积极监测治疗的患者在PTMC诊断后6个月接受超声随访，此后每年至少随访一次，以检查进展的迹象，如淋巴结肿大或新出现的淋巴结转移(2-4).在积极监测期间，如果发现任何进展迹象，建议进行手术。除此之外，患者继续进行积极监测。当肿瘤尺寸比初始尺寸增加≥3毫米时，建议手术。否则则根据患者的喜好，可继续进行积极监测，直至肿瘤大小达到13毫米(2-4)。出现新的淋巴结转移现象的PTMC是改为手术的有力指证。

       库马医院于2003年发表了首例PTMC积极监测报告(2，3)，而东京癌症研究所医院在2010年发表了他们的第一项研究(5)。在他们的前瞻性试验中，1235名PTMC患者在10年随访中有8%显示肿瘤增大≥3 mm，3.8%显示新的淋巴结转移(2-4)。与年龄60岁以上的患者相比，40岁以下患者的肿瘤生长和新出现的淋巴结转移更频繁(5.9%vs2.2%，体积增大；5.3%vs0.4%，新的淋巴结转移（2-4）。东京癌症研究所医院报告称，230例病例中有7%的病例在平均5年的积极监测期内体积增大，1%的病例出现明显的淋巴结转移(5)。在这两项研究中，对于动积极监测期间有肿瘤生长或淋巴结转移的患者，延迟补救救手术都取得了良好的效果和预后。积极监测组患者的不良事件(主要是手术并发症)和医疗费用明显减少。所有积极监测病例没有甲状腺癌相关死亡的报告。因此，在这些中心，越来越多的低风险PTMC患者选择积极监测作为他们的初始管理策略 (6)。《日本甲状腺肿瘤治疗临床指南》于2010年批准将积极监测作为低风险PTMC患者的第一线管理(7,8)。

      随着时间的推移，来自韩国、美国、哥伦比亚和巴西的其他几个研究小组的结果显示了积极监测的合理性和优势并把积极监测的PTMC的大小上限增加到1.5厘米(9-13)，并且最近发表了两个关于低风险甲状腺乳头状癌的积极监测管理的系统综述(荟萃分析)（14,15)。

      在最大的荟萃分析中(15)，共收录了9篇文献，涉及4156名患者，日本3120人(75%)，韩国688人，美国291人，哥伦比亚57人。积极监测期间肿瘤生长的合并比例为4.4% [95%置信区间:3.2-5.8%]。新转移到颈部淋巴结的合并率为1.0% (95%可信区间:0.7-1.4%)。八项研究评估了延迟转为甲状腺手术的发生率，合计比例为9.9% (95%可信区间:6.4-14.0%)。有趣的是，转为手术的主要原因中，51.9%为患者意愿(95%置信区间:44.9-58.9%)，这可能与焦虑有关，而不是与疾病进展有关。延迟甲状腺手术后复发的合并比例为1.1% (95%可信区间:0.1-3.8%)。此外，这项荟萃逆袭证明甲状腺癌的合并死亡率为0.03%，但实际这是不准确的，因为这些文献中并没有一名登记的患者死于甲状腺癌。另一篇是包括6项研究系统综述和荟萃分析(14)，并发现了类似的结果。两项研究均得出结论，积极监测似乎是治疗低风险PTMC手术的安全替代方法，且不会增加复发或死亡的风险(14,15). 。

       更有意义是，虽然大多数低风险甲状腺乳头状癌在大小上保持稳定，但在某些系列中报道，在积极监测期间肿瘤体积减小的发生率在5-15%之间(14.15,16)。

      此外，这些研究还显示当肿瘤处于显著生长时，肿瘤很可能很快就停止生长，甚至可能开始缩小。在Ito等等人等的研究中，大多数积极监测的结节(824例)在初始扩大后生长速率显著下降，传统上这种初始的快速增长会建议转为手术治疗(17)，这种增长率的下降表明，可以考虑在这一类患者中继续进行积极监测，但需要进行更多的研究来确定最佳的转化手术时机(17)。  值得注意的是，几项研究结果也显示如果肿瘤完全位于甲状腺内，也可考虑较大病变(最大2厘米)的积极监测。 在最近一个日本团体的研究中(18)，在392例T1bN0M0患者中，只有61例选择积极监测参与试验，其余331例接受手术。这表明，即使在日本队列中，体积较大肿瘤患者对积极监测的接受度也明显低于T1a期患者。这一研究显示平均观察期为7.9年T1b肿瘤进展率与PTMC没有显著差异，并且延迟手术与任何不利结果无关(18)。

     美国纪念斯隆·凯特林癌症中心(MSKCC)的一项试验包括59名甲状腺内T1b肿瘤患者(19)。其中，2名(3.4%)患者的肿瘤监测期间直径增加了超过3毫米。这与他们研究中的T1a肿瘤患者结果一致(9/232；3.9%)，但中位随访期仅为25个月(范围，6-166个月) (19)。最近发表的巴西经验(不包括在荟萃分析中)，积极监测肿瘤最大为1.2厘米(20)，尽管随访和患者有限(1/70的患者随访30个月)，但肿瘤进展并不常见。

        这些结果令人鼓舞，并表明短期内T1bN0M0甲状腺乳头状癌患者接受积极监测的安全性，但需要更多来自不同中心的更大队列和长期随访研究来证实这些数据并确定适合积极监测的最大肿瘤的上限值。

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参考文献

1. Ho AS, Daskivich TJ, Sacks WL, et al. Parallels Between Low-Risk Prostate Cancer and Thyroid Cancer: A Review. JAMA Oncol 2019;5:556-64.

2. Ito Y, Myauchi A, Oda H. Management of Papillary Microcarcinoma of the Thyroid with A Short Column (Management of Tumors Diagnosed as Follicular Neoplasm on Cytology). In Thyroid FNA Cytology. Kakudo K, eds. Springer 2019.

3. Ito Y, Uruno R, Nakano K, et al. An observation trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid. Thyroid 2003;13:381-7.

4. Ito Y, Miyauchi A, Inoue H, et al. An observation trial for papillary thyroid microcarcinoma in Japanese patients. World J Surg 2010;34:28-35.

5. Sugitani I, Toda K, Yamada K, et al. Three distinctly different kinds of papillary thyroid microcarcinoma should be recognized: our treatment strategies and outcomes. World J Surg 2010;34:1222-31.

6. Ito Y, Miyauchi A, Kudo T, et al. Trends in the implementation of active surveillance for low-risk papillary thyroid microcarcinomas at Kuma Hospital: gradual increase and heterogeneity in the acceptance of this new management option. Thyroid 2018;28:488-95. 

7. Ito Y, Miyauchi A, Oda H. Low-risk papillary microcarcinoma of the thyroid: A review of active surveillance trials. Eur J Surg Oncol 2018;44:307-15.

8. Takami H, Ito Y, Okamoto T, et al. Revisiting the guidelines issued by the Japanese Society of Thyroid Surgeons and Japan Association of Endocrine Surgeons: a gradual move towards consensus between Japanese and western practice in the management of thyroid carcinoma. World J Surg 2014;38:2002-10.

9. Rosario PW, Mourão GF, Calsolari MR. Active Surveillance in Adults with Low-Risk Papillary Thyroid Microcarcinomas: A Prospective Study. Horm Metab Res 2019;51:703-8.

10. Sanabria A. Active surveillance in thyroid microcarcinoma in a Latin-American cohort. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2018;144:947-8.

11. Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural history and tumor volume kinetics of papillary thyroid cancers during active surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017;143:1015-20.

12. Kwon H, Oh H-S, Kim M, et al. Active surveillance for patients with papillary thyroid microcarcinoma: a single center’s experience in Korea. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:1917-25.

13. Oh HS, Ha J, Kim HI, et al. Active surveillance of low-risk papillary thyroid microcarcinoma: A multi-center cohort study in Korea. Thyroid 2018;28:1587-94.

14. Cho SJ, Suh CH, Baek JH, et al. Active Surveillance for Small Papillary Thyroid Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2019;29:1399-408.

15. Saravana-Bawan B, Bajwa A, Paterson J, et al. Active surveillance of low-risk papillary thyroid cancer: A meta-analysis. Surgery 2020;167:46-55.

16. Kim KJ, Kim SG, Tan J, et al. BRAF V600E status may facilitate decision-making on active surveillance of low-risk papillary thyroid microcarcinoma. Eur J Cancer 2020;124:161-9.

17. Ito Y, Miyauchi A, Kudo T, et al. Kinetic analysis of growth activity in enlarging papillary thyroid microcarcinomas. Thyroid 2019;29:1765-73. 

18. Sakai T, Sugitani I, Ebina A, et al. Active Surveillance for T1bN0M0 Papillary Thyroid Carcinoma. Thyroid 2019;29:59-63.

19. Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural history and tumor volume kinetics of papillary thyroid cancers during active surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017;143:1015-20.

20.erera D, Ghossein R, Camacho N, et al. Genomic and transcriptomic characterization of papillary microcarcinomas with lateral neck lymph node metastases. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:4889-99