Basilea开发FGFR抑制剂治疗胆管癌2期临床结果积极

2021年2月10日，Basilea Pharmaceutica公布了2期临床试验FIDES-01队列1的顶线结果，该研究评估了口服成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂derazantinib用于携带FGFR2基因融合的无法手术或晚期肝内胆管癌（iCCA）患者的抗肿瘤疗效。队列1的患者招募于2020年7月完成。FIDES-01研究队列2的招募工作正在进行中，评估derazantinib在携带FGFR2基因突变或扩增的iCCA患者中的作用。

队列1的意向性治疗人群共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。21名确认部分缓解患者的客观缓解率（ORR）为20.4％。ORR是队列1预设的主要有效性终点，并已通过独立中心放射学评估。反映部分缓解或疾病稳定患者比例的疾病控制率（DCR）为72.8％。患者的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。不过由于12名患者仍在治疗中，包括3名部分缓解患者，因此目前结果并不完整。

与先前数据一致，derazantinib的安全性可控。每日一次口服300mg derazantinib最常见的药物相关不良事件为高磷酸盐血症（血液中磷酸盐水平升高）、乏力（虚弱）/疲劳、肝酶增加、恶心、口干、干眼、腹泻和消化不良（口味失真）。发生药物相关不良事件指甲毒性的患者比例较低（6％），而视网膜病、口腔炎或手足综合症的发生率分别仅为1％。

Derazantinib是一款在研口服小分子FGFR抑制剂，对FGFR1、2和3具有较强的活性。FGFR激酶是细胞增殖、分化和迁移的关键驱动因子。FGFR遗传异常，例如基因融合、突变或扩增已被认为是多种癌症的潜在重要治疗靶点，包括肝内胆管癌（iCCA）、尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和肺癌。在这些癌症中，FGFR遗传异常发生率为5％-30％。

Derazantinib还可抑制集落刺激因子1受体激酶（CSF1R）。CSF1R介导的信号对于维持促肿瘤巨噬细胞很重要，因此被认为是抗癌药物的潜在靶点。临床前数据表明，CSF1R阻断导致的肿瘤巨噬细胞耗竭使肿瘤对T细胞检查点免疫疗法产生更强应答，包括靶向PD-1/PD-L1的疗法。

Derazantinib在一项针对iCCA患者的生物标志物驱动1/2期临床试验中表现出抗肿瘤活性和可控的安全性，并获得美国和欧盟用于治疗iCCA的孤儿药资格认定。

Basilea目前正在开展derazantinib的三项临床研究。除FIDES-01外，FIDES-02是一项1/2期研究，评估derazantinib单药以及与罗氏PD-L1检查点抑制剂Atezolizumab联用，治疗存在FGFR遗传异常的晚期尿路上皮癌，包括转移性或复发不可手术切除的患者。另外，FIDES-03也是一项1/2期研究，评估derazantinib单药以及与礼来抗VEGFR2抗体Ramucirumab和紫杉醇或罗氏PD-L1检查点抑制剂atezolizumab联用，治疗存在FGFR遗传异常的晚期胃癌患者。

Derazantinib原研企业为ArQule Inc。2018年2月，Roivant Sciences和ArQule宣布，将在大中华地区合作开发derazantinib。2018年4月，Basilea Pharmaceutica宣布与ArQule签订授权许可协议。2019年4月，作为Roivant子公司，仑胜医药derazantinib临床试验申请（CTA）获NMPA受理，拟在2019年下半年启动一项derazantinib二线治疗iCCA的注册临床试验。2019年12月，默沙东宣布以约27亿美元收购ArQule，ArQule因此成为默沙东全资子公司。

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