糖尿病的干细胞治疗：现状和未来
撰文：母义明
来源：医学参考报
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1998年，美国科学家James Thomson首次从人类囊胚中分离出胚胎干细胞，并成功建立了人胚胎干细胞系。自此，体外获得各种人体功能细胞成为可能，由此开启了干细胞再生医学的新时代。
近年来，我国干细胞领域发展如火如荼，而糖尿病作为干细胞重要的应用方向，得到了极大的关注。截止2020年1月19日，据查询美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验注册网站（clinicaltrials.gov），全球正在开展的糖尿病相关干细胞治疗临床试验共计208项，其中我国注册项目42项，主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症的治疗。
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干细胞治疗糖尿病的策略
移植胰岛素生成细胞
直接移植成体干细胞
就我国目前已发表的一部分临床研究而言，在移植细胞类型、入选标准等方面差异很大。包括但不限于：自体造血干细胞（HSC）移植治疗1型糖尿病，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗1型糖尿病、糖尿病足，2型糖尿病等。
其中，在自体造血干细胞移植治疗 1 型糖尿病中，18 例患者中有12例术后停用胰岛素，空腹 C 肽和餐后 2 小时 C 肽水平在术后明显上升，且可维持1年，其余患者胰岛素使用均不同程度减量。
UC-MSCs 在2型糖尿病中也表现良好。经UC-MSCs 输注后，患者空腹及餐后血糖明显降低，胰岛素抵抗显著改善。
在行血管形成术后，给予糖尿病足患者进行UC-MSCs 输注，3个月后可观察到治疗组皮肤温度升高，踝肱指数、经皮氧分压、跛行距离等评价指标明显改善，新生血管明显增加，溃疡全部或部分愈合。
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干细胞治疗糖尿病的机制探讨
经过进一步研究发现，MSCs可通过分泌效应作用于包括细胞自噬、巨噬细胞极化等多个环节。
体外研究显示，MSCs可显著提高2型糖尿病动物模型胰岛β细胞自噬水平，增强长期高糖环境下的胰岛细胞活性。肝脏细胞的自噬也得到显著改善，肝脏摄糖能力明显提高，合成糖原能力增强。
MSCs输注后，糖尿病动物模型胰岛、脂肪等组织中巨噬细胞极化方向发生明显变化，抗炎、促修复的M2型巨噬细胞明显增多，促炎型M1型巨噬细胞比例下降，且该效应可能涉及MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）和IL-6（白介素-6）的调节作用。
进一步研究发现，与HepG2细胞共培养的ADSC（脂肪来源MSCs）可作用于葡萄糖代谢酶及胰岛素信号转导相关蛋白，提高HepG2细胞的胰岛素敏感性。
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干细胞治疗糖尿病并发症的研究
在糖尿病并发症方面，干细胞治疗也表现出良好的应用前景。糖尿病肾病和糖尿病心肌病是2型糖尿病最常见且最严重的并发症。
研究证实，在糖尿病心肌病动物模型中，静脉输注BMSCs（骨髓来源的间充质干细胞）可改善实验动物心脏功能。MSCs可通过释放包括VEGF（血管内皮生长因子）、IGF-1（胰岛素样生长因子-1）、AM（肾上腺髓质素）等细胞因子，促进心肌细胞增殖及血管生成，增加心肌小动脉密度，抑制心肌细胞凋亡，减少心肌纤维化，抑制心脏重塑，改善心肌功能。
MSCs输注后，糖尿病动物可出现伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白减少，肌酐清除率升高，肾小球形态改善，系膜增厚减轻，巨噬细胞浸润减少。此外，动物实验表明，MSCs在治疗糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病创面愈合方面均有显著疗效。
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