北京时间2021年2月25日、26日，短短两天之内，迟洪波团队接连在顶尖学术期刊 Nature 和 Cell 杂志发表两篇研究论文。
Nature论文：脂质信号转导帮助Treg细胞保护癌症
美国圣犹达儿童研究医院迟洪波团队在国际顶尖学术期刊 Nature 杂志发表了题为：Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours 的研究论文【1】。
该研究发现，调节性T细胞（Treg）能通过启动一种独特的机制保护肿瘤细胞（包括黑色素瘤，乳腺癌和头颈癌）免受免疫系统的攻击。这个关键的开关就是转录因子家族: 固醇调节元件结合蛋白（SREBP）。
调节性T细胞（Treg）是一群特殊的具有免疫抑制功能的T细胞亚群。Treg细胞能够抑制免疫系统，避免其攻击机体自身组织，从而预防自身免疫性疾病（如红斑狼疮和类风湿性关节炎）的发生。但是在肿瘤形成过程中，Treg细胞也能够保护肿瘤组织免受免疫系统的清除，所以可以促进肿瘤生长。癌症的免疫治疗旨在应用药物触发机体免疫系统来治疗疾病，靶向Treg细胞进行癌症治疗现已成为研究热点。
研究发现，特异性阻断Treg细胞的SREBP通路，能够在不引起自身免疫反应的情况下快速清除小鼠的癌细胞，包括黑色素瘤和结肠腺癌，并且可以降低肿瘤在已荷瘤小鼠体内的生长。令人惊奇的是，此机制不影响肿瘤组织外的Treg细胞的增殖和功能，因此可以限制靶向Treg细胞所带来的免疫相关的毒性
（如诱发自身免疫性疾病）
。PD-1
是一个免疫检查点靶点，它通过抑制免疫应答来保护肿瘤。单纯的抗PD-1治疗对黑色素瘤效果有限，但是阻断Treg细胞的SREBP通路使小鼠对抗PD-1治疗变得敏感，产生了潜在的抗肿瘤效果。SREBP蛋白和免疫代谢途径活化肿瘤内调节性T细胞的功能示意图深入的机制研究表明SREBP在肿瘤Treg细胞中激活两种脂代谢通路, 包括脂肪酸合成和甲羟戊酸(mevalonate)代谢途径。一方面, 脂肪酸合酶FASN介导的脂肪酸合成通路促进瘤内Treg细胞的功能成熟，从而促进肿瘤生长。另一方面, 甲羟戊酸代谢介导的蛋白质香叶酰香叶酰化
（Geranylgeranylation）
可以增强肿瘤Treg细胞的PD-1基因表达，而阻断PD-1信号或是SREBP通路导致肿瘤Treg细胞内PI3K活化和IFN-γ表达的失调以及免疫抑制功能下降。该研究描绘了环境特异性的Treg细胞活化的机制，并为发现新的癌症免疫治疗的药物提供了新思路。2021年2月26日，
迟洪波
团队在国际顶尖学术期刊 Cell 杂志发表题为：
In vivo CRISPR screening reveals nutrient signaling processes underpinning CD8+ T cell fate decisions
的研究论文论文【2】。研究团队设计了一个基于 CRISPR/Cas9 的体内筛选系统 ，
揭示了调节CD8+T细胞命运决定的关键细胞代谢通路
。越来越多的证据表明，CD8+T细胞的分化状态与该细胞类群的杀伤功能及其在生理和病理条件下的生存、增殖密切相关。因此，研究CD8+T细胞的分化状态是如何决定并维持的，对于诠释该细胞类群的生理作用及研究新的抗肿瘤和抗感染策略有重大的意义。CD8+T细胞的命运受到基因调控网络及环境的双重影响。基因调控网络，尤其是转录调控在CD8+T细胞的命运中的作用在过去的十几年里受到了广泛的关注，但是CD8+T细胞如何整合胞内及胞外的环境信号
（如营养刺激、细胞代谢）
，进而调节自身的分化状态还有待进一步研究。迟洪波
团队采用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒
（lymphocytic choriomeningitis virus; LCMV-Armstrong）
导致的急性感染模型，并从超过3000个代谢相关基因中鉴定出能负向调节记忆性CD8+T细胞
（T memory cells，T
MEM
）
形成的两条关键细胞代谢通路：氨基酸转运
(Amino Acid Transporters)
和鸟苷二磷酸岩藻糖合成
（GDP-fucose biosynthesis）
及下游通路。由于作者在该研究中靶向了3000多个代谢相关基因，这提供了一个极其丰富的资源去验证和修正已有的关于CD8+T细胞命运决定的模型。结合单细胞测序及其他免疫组学手段，作者对鸟苷二磷酸岩藻糖合成及下游通路
（GDP-fucose biosynthesis，Pofut1，Notch，和Rbpj）
如何影响CD8+T细胞分化和命运决定进行了详细阐述。作者发现处在效应期的抗原特异性CD8+T细胞能分为三种亚状态，中间状态
（T
INT
）
，终末分化状态
（TE'）
和记忆性前体状态
（MP）
。功能基因组学揭示调节CD8+T细胞命运决定的关键细胞代谢通路。A：体内 CRIPSR/Cas9筛选示意图。B：氨基酸转运体通过促进mTORC1活性负向调节记忆性CD8+T细胞产生。C：阻断TINT到TE′ 细胞的分化提高记忆性CD8+ T细胞的生成及功能。D：Pofut1连接鸟苷二磷酸岩藻糖合成通路及Notch信号通路促进TINT到TE′ 细胞的转化。
作者验证了T
INT
细胞 是TE′ 细胞的前体细胞，并且该分化过程伴随着胞增殖的下降和细胞合成代谢通路的沉默。同时该分化过程极度依赖于GDP-fucose biosynthesis，Pofut1，Notch，和Rbpj代谢通路。阻断上述通路能导致TINT细胞的累积，扩增，并最终形成有功能的记忆性CD8+T细胞，从而加强体内杀伤和抗肿瘤能力。该研究对代谢通路在感染过程中如何影响T细胞命运进行了系统研究，同时提出了CD8+T细胞在急性感染过程中新的分化模型，并探讨了重塑T细胞代谢通路从而导致CD8+T细胞停留在中间状态，进而增强记忆性T细胞形成的全新方式。同期 Cell 还发表了宾夕法尼亚大学
Shi Junwei
课题组的研究论文
【3】
。该研究也进行了体内的CRISPR/Cas9筛选，并发现Fli1的缺失能显著的增强效应T细胞的累积，而且这种累积并不以损害T细胞的长期生存为代价。两篇文章揭示了同样的主题：重塑CD8+T细胞的命运和多能性，从而提高T细胞介导的细胞免疫。https://www.nature.com/articles/s41586-021-03235-6https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.021https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.019
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