脓毒症相关谵妄

【摘要】脓毒症是宿主对感染引起的异常反应，导致器官功能障碍危及生命。脑是脓毒症的常见靶器官，临床表现从轻微意识模糊到深昏迷状态不等。脓毒症相关谵妄(Sepsis-associated delirium，SAD)是脓毒症患者常见的脑部表现，通常认为是由神经炎症以及脑灌注、血脑屏障(blood brain barrier，BBB)和神经传递紊乱共同作用所致。在最初的脓毒症临床症状得到缓解之后，与SAD相关的神经功能损害却可持续数月甚至更长时间，并对脓毒症幸存者的康复潜力带来影响。早期识别和干预潜在的脓毒症是治疗SAD的关键，如果到临床表现出相关症状时就难以控制了。通过常规使用谵妄筛查工具，SAD病例可以及早被识别；这使得潜在的影响因素能够立即得到控制。生物标志物、神经影像和脑电图(electroencephalography，EEG)在SAD诊断中的作用仍存在争议。危重病医学学会(SCCM)指南反对使用药物治疗谵妄，除非存在令人痛苦的症状或阻碍了患者脱离器官支持的能力。

1. 概述

脓毒症在世界各地的发病率及病死率均较高。它是由感染引起的全身性的、失调的炎症反应，可以对所有的器官系统产生严重影响，如果不及时治疗，通常会导致多器官功能衰竭和死亡。精妙平衡的中枢神经系统往往更容易受疾病影响出现功能紊乱，然而我们对脓毒症作用于脑的机制却知之甚少，并低估了其对患者所造成的影响。有四分之一到三分之一的脓毒症患者表现出神经系统受累的症状，包括意识模糊、躁动、昏迷或“脓毒症相关谵妄”(SAD)。本篇综述，我们将就目前所了解的SAD患者的病理生理学、诊断工具和管理策略以及未来可能的治疗方案进行探讨。

2. 病理生理学

SAD的病理生理机制尚不明确，目前多认为是由神经炎症以及脑灌注障碍、血脑屏障(BBB)和神经传递功能紊乱共同作用所致。据脓毒症患者的尸检显示，其脑部病理改变包括脑出血、脑缺血、多灶性坏死性白质脑病、微小脓肿和神经元凋亡等改变。

2.1内皮功能障碍与脑灌注

内皮细胞是血脑屏障的重要组成部分，其黏附分子的表达、一氧化氮(NO)的产生、信号通路和细胞完整性均会受到炎症细胞因子的影响，而炎症细胞因子在脓毒症时显著升高。外周血管反应性受损是内皮功能障碍的标志，这可能导致脓毒症患者无谵妄天数减少。因此，有理由认为内皮功能障碍在SAD中起作用，可能与脑灌注和血脑屏障通透性的改变有关。

多项研究表明，经颅多普勒显示，SAD患者的脑血管自身调节功能受损。由于大脑不能自动调节血流，使得脓毒症患者更容易受到极端血压的影响。严重的低血压与SAD相关，同样，超过自身调节范围的高血压也与术后谵妄的发生有关。虽然在严重脓毒症中高血压比低血压少见，但如果不密切关注血管活性药物的调整，也可能会导致谵妄的发生。这就带来了一个问题，即是否应在脓毒症早期确定符合患者自身调节范围的个体化平均动脉压(MAP)目标，以维持平稳的脑灌注，来防止SAD。

2.2神经传递

多种多样的的信号分子都参与到了SAD的病理生理过程，包括神经肽和神经递质，如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺。

胆碱能神经系统在唤醒水平和高级认知功能（如学习和记忆）中发挥作用。这些功能在谵妄中表现为特征性的意识错乱，我们假设低活性的胆碱能系统会导致认知的改变，正如痴呆患者或接受抗胆碱能药物治疗的患者所证实的。乙酰胆碱在SAD中的确切作用尚未完全阐明，但来自动物模型的现有证据表明，暴露于脓毒症的刺激会导致脑部胆碱能活性降低。

多项研究均发现SAD患者血清和脑脊液中神经递质前体超出正常水平，包括氨基酸。其意义尚不清楚，但可以表明脓毒症中存在神经递质水平紊乱和神经传递异常，同时也可能进一步反映解毒苯丙氨酸水品的保护机制。

P物质、催产素、皮质醇、食欲素和褪黑激素等神经肽之间的复杂相互作用参与了睡眠、进食行为和能量稳态等营养功能的调节。脓毒症会导致这些信号分子水平紊乱，因此，它们与SAD的形成机制有关似乎是合乎逻辑的。

2.3小胶质细胞激活

脓毒症可诱导小胶质细胞活化，继而对血脑屏障造成氧化损伤，并导致促炎细胞因子的增长，如肿瘤坏死因子-α(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6。在最初的脓毒症消退后，随之而来的神经炎症可持续数月，并导致明显的永久性神经元损失；这可能解释了在脓毒症幸存者中常见的长期神经功能衰退。在衰老的大脑中，小胶质细胞激活和细胞因子激增可被放大；这在临床上观察到，尽管看似无害的刺激，仍可能使老年患者发展为谵妄。当小胶质细胞在大鼠模型中受到抑制时，它们的认知功能在脓毒症发作后得以保留，这表明小胶质细胞的过度激活可能在SAD的发展中发挥了关键作用。迷走神经受到刺激可表达烟碱受体，从而减弱小胶质细胞的活化，乙酰胆碱的激活减缓了它们的促炎活性；然而，如上所述，谵妄患者的胆碱能神经系统活性往往是降低的。

3. 诊断

多项研究发现，ICU临床医生在不使用筛查工具的情况下，往往无法识别谵妄。危重病医学学会(SCCM)最新发布的关于谵妄的临床实践指南，建议使用经验证的筛查工具定期评估谵妄，包括意识模糊评估量表-ICU(CAM-ICU)以及重症监护谵妄筛查检查单(ICDSC)。研究表明，CAM-ICU的灵敏度(80%)和特异性(95.9%)高于ICDSC（灵敏度74%，特异性81.9%），这可能是其更为广泛应用的原因。最近发表的一篇文章描述了一种新的筛查工具，CAMICU-7，其不仅有助于识别谵妄，而且还可以评估谵妄的严重程度，得分越高预后越差。床旁筛查需要动态评估，否则可能由于谵妄表现的波动性而低估了谵妄的患病率。

神经影像学可用于研究与谵妄相关的大脑结构和功能异常，并确定风险因素，包括结构异常（即脑室周围白质疾病和萎缩）、早期痴呆、淀粉样蛋白沉积和胆碱能功能障碍。在精神错乱的大脑中最常见的结构异常是脑萎缩和白质完整性受损(包括白质高信号)，同时还能观察到缺血性病灶、水肿和局部炎性病变。异常改变通常出现在额叶和边缘系统，以及顶叶和颞叶。这些改变在出院后可能持续3-5个月，进一步证实了谵妄与长期认知障碍之间可能的联系。但是，这些研究大多样本量较小，研究设计不规范，成像方法不一致，谵妄评估方法不适当或存在可疑，并且未考虑混杂变量，因此还有许多的工作要完善。

已证实生物标志物在诊断谵妄或预测其持续时间以及严重程度方面的临床效用有限。一项关于此方面的最大的综述，回顾了32项研究，观察了7610例60岁及以上患者，并得出不推荐使用生物标志物进行谵妄识别的结论。常规使用的炎症生物标志物和脑特异性代谢标志物已在谵妄中进行了广泛研究。近期研究结合了全身炎症标志物与星形胶质细胞和胶质细胞活化标志物（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、C-反应蛋白和S-100β水平），发现与谵妄持续时间更长、程度越严重和住院病死率更高相关。结果显示，较高的IL-8和S-100β水平与谵妄患者的病死率增加相关。这些发现强调了炎症因子和星形胶质细胞激活在谵妄中的病理生理学作用，即谵妄的持续时间和严重程度。谵妄的发生并不是由炎症生物标志物或脑蛋白的改变引起的；这是生物标志物在谵妄临床诊治应用的主要限制，因为其不能用于预测或识别存在谵妄风险的患者。

常规脑电图(EEG)在谵妄诊断和监测中的应用已得到广泛认可。继Jacobson等人的工作之后，我们已经开始了解谵妄患者的EEG变化模式，即慢波活动增加和α节律减慢和中断。这种常规临床EEG的普遍减缓与谵妄密切相关，可能是谵妄严重程度的有价值的标志。普遍的EEG减慢还可以为临床预后提供信息，因为减慢的程度与整体谵妄严重程度、较差的临床结局、住院时间的延长、较差的格拉斯哥结局量表和病死率的增加相关。尽管脑电图在谵妄诊断中具有明显的价值，但综合其大小、成本以及导线连接和结果解读所需的专业知识，并不适用于筛查。与上述现有的床边筛查工具一样，常规EEG同样不能可靠地评估谵妄的波动过程。为此，Nielsen等人研究了连续脑电图(cEEG)在脓毒症患者谵妄诊断中的应用。他们得出结论，谵妄的发作与cEEG高频电活动(β波)消失以及低频电 活动(δ波)增强相关。在清醒或轻度镇静的ICU脓毒症患者中，保留β波段的cEEG能量是他们无谵妄的最强预测因素。

4. 亚临床谵妄    

亚临床谵妄(Subsyndromal delirium，SSD)在ICU很常见，但认识往往不足。通常表现为轻度认知功能障碍，有时被描述为谵妄和正常精神状态之间的中间阶段。迄今为止，尚没有共识明确SSD的定义及诊断，然而，《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-V)定义了“亚谵妄综合征”的概念，其描述的病症特征似乎与我们所认为的SSD非常相似，但并没有SSD的标签。

ICDSC筛查工具把SSD作为特定诊断，因此可用于协助诊断。ICDSC评分在1-3分（共8项）对应于SSD。随后，CAM-ICU也纳入SSD的诊断，4个项目中有1个阳性，提示诊断SSD。

只有两项研究评价了SSD与病死率之间的关系。Ouimet等人报导SSD组与无谵妄组患者相比，ICU死亡率增加，但在调整年龄、APACHE II评分和使用诱导睡眠的药物后，组间无显著统计学差异。Breu等人的研究表明，SSD和非谵妄患者的院内病死率相当。

最近的一项荟萃分析，纳入了2630例患者，其中950例患者(36%)存在SSD。研究表明，SSD与住院时间延长有关，但与病死率无关联。另一项未纳入本荟萃分析的研究显示，通过CAM-ICU诊断的SSD病程与长期护理需求之间存在相关性。

尽管尚未证实SSD会进展为谵妄，但一些研究已经尝试了在SSD患者中使用抗精神病药物来预防谵妄。Al-Qagheeb等人在60例机械通气患者中使用抗精神病药物（氟哌啶醇1 mg vs安慰剂，每6小时1次），但对于SSD进展为谵妄、谵妄持续时间或首次谵妄发作时间似乎并没有什么作用。Hakim等人的研究证实了心脏手术后的SSD患者接受利培酮干预，使得谵妄发生率显著降低。然而，这是唯一一项证明两者之间关系以及SSD转化为谵妄的药物预防研究，目前的SCCM指南不建议对SSD进行药物治疗。

SSD的确切定义，无论是作为其自身独特的病理实体，还是作为谵妄的一种较温和的表现形式，都需要进一步研究其诊断工具和质量方法。    

5. 治疗

目前尚无针对SAD的特异性治疗，早期识别和干预潜在的脓毒症仍然是患者避免认知后遗症的最佳方式（图1）。最新的拯救脓毒症指南对于脓毒症的早期救治建议包括控制感染病灶、及时恰当的抗生素使用以及维持器官灌注，但并没有提及SAD的诊断及治疗。2017年，一项对于2513例ICU患者（其中53%患有SAD）进行的回顾性分析表明，ICU住院期间与SAD发展相关性最高的危险因素包括急性肾损伤、血糖异常（包括高血糖和低血糖）、高碳酸血症和高钠血症。但作者也承认，这些因素中有许多本身即可导致认知的改变，虽然无法确定这些因素与SAD的因果关系，但维持它们在正常范围，本就是重症监护的基本要素，因此，适当的血糖控制、电解质和酸碱平衡的纠正等等，在SAD患者的管理中也至关重要。

图1：脓毒症相关谵妄(SAD)的识别与处理

睡眠不足也会促进谵妄的发展，并对免疫系统造成伤害，导致病死率的升高和ICU住院时间延长。因此，应尽可能采取措施优化患者的睡眠。这些措施包括尽量减少夜间的干预和噪音，使用褪黑素以及斟酌药物的使用时机，例如糖皮质激素。一项研究显示，ICU患者夜间使用耳塞，可降低轻度谵妄的发生率。

使用药物（如氟哌啶醇）来预防谵妄未提示示任何获益。虽然乙酰胆碱在SAD的预防机制中可能发挥作用，并且其已被证实应用于治疗痴呆症，但在危重症成人中常规使用胆碱酯酶抑制剂也并未显示能够降低谵妄的发生率或严重程度。事实上，2018年SCCM有关ICU内成人患者疼痛，躁动/镇静，谵妄的临床实践指南中就提到，不推荐使用任何药物预防谵妄，因为相关研究中缺乏有显著统计学差异或有意义的结果。

其他已被证实的预防ICU患者谵妄的的方法包括适当镇痛、有效和定期沟通以及患者的重新定位，如果有需要，可戴上助听器和眼镜，早期活动，尽早去除不必要的侵入性导管等。尽管并非是专门针对SAD的治疗，但这些措施在大多数情况下易于实施，应鼓励干预。

有明确证据表明，不建议对谵妄患者使用苯二氮卓类药物，因为它们被发现其本身就是导致谵妄的独立因素。十多年前，MENDS试验发现，与使用劳拉西泮相比，使用右美托咪定镇静时患者的无谵妄天数明显增加。此项研究并非专门针对脓毒症患者，但其大多数患者在入院时即存在脓毒症，该亚组的先验分析显示，与非脓毒症患者相比，该亚组的获益更为明显。与咪达唑仑、可乐定、氟哌啶醇、丙泊酚和安慰剂相比，右美托咪定具有相似的获益，包括可以改善患者的交流和沟通。

SCCM指南反对使用药物治疗谵妄，除非存在令人痛苦的症状或阻碍了患者脱离器官支持的能力。在这些情况下，他们建议短期使用氟哌啶醇、右美托咪定或非典型抗精神病药物，如喹硫平。但是，他们特别提醒从ICU转出的患者，不必要延长此类药物的应用，这会增加使用的风险，因此在不必要时应立即停用。使用镇静剂时的其他重要注意事项是使用有效的评估量表，比如Richmond躁动镇静量表(RASS)，来维持适当的镇静水平，以及每日唤醒，以重新定位患者的意识情况。

患者在急性起病期间发生精神错乱的时长，一直被认为是发生长期认知障碍的高危因素。因此，应尽一切努力限制患者在疾病早期认知障碍持续的时间，以减少长期后遗症。使用标准化的护理模式，比如ABCDEF bundle（图2），它以病人为中心，包含了前面提到的许多步骤，并让人们看到了有希望的结局，因此在世界各地得到了极大推广。

                         图2：ABCDEF集束化治疗

6. 小结

脓毒症相关性谵妄是一种脑部表现，通常发生在其他器官感染、并发生相关器官功能障碍的患者中，是由神经炎症和脑血流灌注障碍共同引起的。使用经验证的评估工具和EEG可以帮助识别SAD患者，然而生物标志物的有效使用仍未得到证实。不幸的是，SAD尚无特异性治疗方法，早期识别和处理潜在脓毒症，以及有针对性地使用镇静剂和定期唤醒重新评估是治疗SAD患者行之有效的方法。