降糖药治疗心衰！首个「跨界」SGLT2抑制剂达格列净

专栏：降糖类药物晶型

达格列净（Dapagliflozin）、恩格列净（Empagliflozin）与卡格列净（Canagliflozin）是目前全球范围内上市的三种钠-葡萄糖同向转运体-2（SGLT-2）抑制剂类降糖药，在糖尿病患者中经由增强的葡萄糖排泄来降低血浆葡萄糖水平。

上月，阿斯利康宣布安达唐®（通用名：达格列净）在中国正式获批用于成人射血分数降低型心衰患者的治疗（HFrEF，NYHA II-IV级），可降低心血管死亡和因心衰住院（hHF）风险。成为全球首个治疗心力衰竭的SGLT2抑制剂。此前，达格列净获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病（2017年在中国获批）。

   达格列净基本信息

达格列净由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，规格为5mg、10mg。据悉，阿斯利康2020年业绩増长就有达格列净的助力，2020年达格列净销量增长30%已达到19.6亿美元。

在《ADA（美国）糖尿病诊疗标准2021版》中有提到，针对糖尿病合并慢性肾脏病的治疗，基于CREDENCE研究和DAPA-CKD研究推荐优先使用达格列净和卡格列净，DAPA-CKD研究发现，达格列净可以显著降低慢性肾脏病肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）的发生风险达50%，而且对于以肾脏的硬终点为直接观察目标，有明确的肾脏获益和肾脏保护作用。

图源：达格列净全球III期临床试验（DAPA-CKD）报告

   达格列净的市场销量

2019年，全球SGLT-2抑制剂销售额近60亿美元，占总体降糖药市场的11%。由于在我国上市不久，2019年SGLT-2国内市场规模约7.4亿元，仅占我国降糖药市场的1.4%，仍有巨大增长空间。目前国内达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净均已进入医保目录，根据临床常用每日剂量计算，达格列净的月治疗费用最高。

   达格列净国内仿制药

目前，山东鲁抗医药和北京福元医药以仿制4类提交的达格列净上市申请在审评审批中，依据申请时间，山东鲁抗已进入待审批阶段，有望成为国内首仿。根据调查数据显示，其它两类SGLT-2药物，恩格列净已上市仿制药2家，申请上市6家，卡格列净已上市仿制药2家，申请上市4家。相比于其他SGLT-2降糖药，达格列净的专利保护更为严谨，达格列净化合物专利有效期截至2023年5月，晶型专利有效期截至2027年6月。

   达格列净原研晶型   

通过不同的方法制备，可以得到不同理化性质（熔点、形状、颜色、密度、硬度、稳定性、溶解度等）的晶型，不同的药物晶型由于理化性质的不同，在体内可能表现出不同的溶出与吸收行为，不同晶型在制剂过程中的受到工艺条件的影响也会有所差异，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。

同时，不是所有晶型都具有良好的性质，适合药物剂型的研发，因此，在药物研发过程中需要进行全面的多晶型筛选研究，提供更多药用化合物的其他结晶形式，为提升产品性能特性和制剂开发提供机会，同时规避开发存在明显劣势晶型的风险。通过不同的制备方法，最终获得含水量低、纯度高、稳定性较好、制备工艺简单可靠，适用于制剂开发的晶型。

达格列净原研晶型专利（CN101479287B）报道了多种共晶或溶剂合物，包括(S)丙二醇一水合物、(R)丙二醇一水合物、乙醇二水合物、乙二醇二水合物(A)、乙二醇二水合物(B)、L-脯氨酸(1:2)合物、L-脯氨酸(1:1)合物、L-脯氨酸(1:1)半水合物、L-苯丙氨酸(1:1)合物。原研未得到达格列净的无水晶型，所以采用(S)丙二醇一水合物。

在得到的几种晶型中，乙醇溶剂合物中的单乙醇二水合物，熔点在40-41℃。熔点较低，在使用真空烘料的方法制备非溶剂合物晶型的过程中会化料，无法得到无水晶型。同时，在乙二醇二水合物中，由于乙二醇沸点过高，达到197℃，达格列净想通过溶剂合物，通过烘料的方式去除溶剂是很难得到稳定性较好且适合工业化生产的无水晶型。

图：原研晶型的PXRD图谱

   达格列净其它晶型   

原研选用的丙二醇一水合物晶型作为制剂开发晶型，可以避免需要放大干燥自由水难去除及升温干燥化料的情况，该种晶型制备的缺陷在于引入丙二醇后，将会引入丙二醇相关的杂质控制，增加生产成本。同时，丙二醇是手性物质，且原研所用的(S)丙二醇非常昂贵。有实验表明原研晶型在60℃影响因素条件下1天化料，稳定性不够。

中国专利CN104829573B中公开的新晶型是将达格列净加纯化水混合后先冷冻结晶，后解冻搅拌并干燥析晶，新晶型具有溶解性好、引湿性小等特性，在影响因数实验条件下无降解，稳定性较好。但制备方法采用水体系，低温转化，制备耗时较长，不利于工业化生产。

专利CN106543124A（专利已撤回）公开了一种达格列净晶型，采用丙酮水(水含40％)，存在干燥较难去除自由水的问题。由于自由水含量多时，升温至30℃会出现化料，无法升温干燥去除水分。

CN103958491B中公开了水合物晶型A及晶型B，晶型A为二水合物，其稳定性低于晶型A。晶型A相对于其他晶型不含有机溶剂或共晶配体等，稳定性较好。且制备得到的达格列净水合物是结晶，可以避免如原研专利中使用昂贵的溶剂合物来获得药物组合物，对于配置药物组合物更有利。

图：晶型A的PXRD图谱

CN106146446B中公开的达格列净半水合物晶型C，由于其在水中或含水体系中的稳定性高，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂。同时该晶型具有不易发生多晶型转化，低吸湿性，低残留溶剂等优势。但有试验表明基于说明书中公开方法，重复实验无法得到晶型C而是透明胶状物，说明此类晶型制备方法较为复杂，不利于工业化生产。

图：半水合物晶型C的PXRD图谱

CN110790735A中通过将达格列净溶于脂类溶剂中搅拌析晶后得到的晶型N，熔点可以达到80℃以上，相较于达格列净无定型和原研晶型(S)丙二醇-水共溶剂合物，高温稳定性提高较为显著（原研晶型熔点为74℃）。

CN109705076A中将达格列净与有机溶剂搅拌溶解，加入极性较小溶剂，重新冷却析晶后得到晶型Ic，该晶型熔点与原研晶型差不多，但是所用溶剂可以减少类似于原研晶型出现的瞬间析晶现象，析晶速率平稳，析晶过程更易控制。

CN111559997A中公开的将无定型达格列净溶于水中，低温析晶干燥后得到的晶型含水量低，纯度高，产品稳定性高，晶癖为棒状，流动性较好，适合制剂的干法压片工艺。

达格列净晶型的晶癖

专利CN111559997A晶型PXRD图谱

CN111689936A中公布的晶型A为半乙醇合物。该晶型可直接用于制剂，采用湿法制粒，烘料去除溶剂，该晶型在10~30℃时可保持稳定，但是在45℃-55℃时烘料容易得到无水晶型B，晶型B在高温60℃时稳定性良好。通过实验对比，晶型B的稳定性高于原研晶型。

   改良型新药 or 仿制药 ?

改良型新药是对已上市药品的改进，上月批准通过的达格列净上市申请针对的是一项新适应症：用于治疗心力衰竭（HFrEF）成人患者。针对新的适应症，达格列净可以达到明显的临床优势。DAPA-HF研究结果有力支持了此次达格列净在中国获批并成为新的治疗标准，中国心血管疾病的死亡率远超癌症及其他疾病将惠及千万中国心衰患者，预计未来达格列净的市场占有率或将提升。

针对已知活性成分，对其晶型结构、剂型、给药途径、适应症等进行优化，达到具有明显临床优势，相较于新化学药和生物药而言改良型新药的研发成功率最高，而仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，且必须与原研药品质量和疗效一致。但不论是仿制药还是改良型新药，固态化学药物的晶型一定是值得重视的研究板块。

扩展文献：

1 CN111689936A 

2 CN103958491B 

3 CN104829573B 

4 CN110790735A 

5 兴业证券经济与金融研究院《2021糖尿病药物治疗行业深度研究报告》

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