外刊精读｜ Hepatology：颠覆观念！cccDNA更新周期仅需数月

HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)对HBV感染的建立和持续起着关键作用，阐明cccDNA池的更新周期对指导乙肝新药研发有重要意义。

南方医科大学南方医院侯金林、孙剑教授团队与美国Assembly Biosciences、印第安纳大学、匹兹堡大学专家合作，利用两项已结束的随机对照临床研究样本，以拉米夫定耐药（LAMR）突变位点—rtM204I/V作为标记，以rtM204I/V耐药株相对于野毒株的比例变化，推测cccDNA池的更新周期。

首先从患者肝组织中特异性地提取和扩增HBV rcDNA、cccDNA和HBV RNA，从对应时间点的血清中提取和扩增HBV DNA和HBV RNA并进行测序分析。在配对的肝脏和血清样本中，cccDNA的LAMR构成比例与血清和肝内HBV RNA的LAMR构成比例有很强的相关性(r值分别为0.96和0.90)，表明当无法实施肝活检时，血清HBV RNA可以作为替代cccDNA的指标。

进一步的研究发现，在接受替比夫定治疗且发生病毒学突破的患者中，血清HBV RNA LAMR突变比例从0%增加至40%~90%所需要的时间为16~28周。类似的，拉米夫定耐药患者转换到干扰素治疗后，血清HBV RNA LAMR突变的比例从100%全部恢复为野生型的时间为24~48周。

总之，本研究通过监测血清HBV RNA LAMR突变比例的变化，推测出cccDNA的更新周期仅需数月，颠覆了过去一直认为cccDNA更新周期需要数年的观念。这将极大的增强我们对于乙肝治愈的信心，未来通过多靶点联合治疗的策略，彻底阻断cccDNA的补充，原有cccDNA池有望在数月内被清除，从而实现有限疗程治愈乙肝。

摘译自：Huang Q, et al. Rapid Turnover of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Indicated by Monitoring Emergence and Reversion of Signature-Mutation in Treated Chronic Hepatitis B Patients[J]. Hepatology, 2021, 73(1): 41-52.

南方医科大学南方医院感染内科

陆星宇 周彬 孙剑 报道