透明细胞乳头状肾细胞癌一例

透明细胞乳头状肾细胞癌（Clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC）是一种具有独特的形态和免疫组织化学特征，并表现出懒惰的临床行为的肾上皮源性肿瘤。

女性，55岁，右侧肾部分切除标本；

主诉：体检发现右肾结节10余年，10年前直径2mm；

肾脏CTA：右肾中部结节占位，肾癌可能。

灰红组织一块，大小2.5×2.5×2.0cm，切面见一灰红结节，大小2.0×2.0×1.0cm，质中，界清。

肿瘤具有完整包膜，与正常肾实质分界清晰。

肿瘤组织形成大小不等的管状及扩张的囊状结构，囊腔内可见出血及粉染分泌物；部分囊内壁可见乳头生长并突入囊腔，局部形成巢状或分枝状的腺样结构。

肿瘤细胞呈立方或矮柱状，细胞质丰富透明，均一的圆形细胞核呈线性排列并远离基底膜，类似于分泌早期子宫内膜腺体结构。

乳头表面被覆了单层的立方上皮，部分乳头具有纤维血管轴心，部分乳头没有纤维血管轴心。

流产式乳头的形成。

细胞形态较温和，大小较一致，胞浆淡染色或透亮，核仁不明显，核分裂罕见，1-2级的核级。

粗短的乳头，乳头表面被覆单层肿瘤细胞，乳头内的间质疏松水肿。

肿瘤细胞的细胞核远离基底膜，此类细胞的细胞核和细胞质分别类似钢琴上的黑白键。

肿瘤区域大部分的间质是疏松水肿的纤维性间质。

囊腔中有粉染物、红细胞及含铁血黄素样物沉着，间质内可见增生的小血管。

间质内见梭形细胞与红色的胶原产物密切混杂，提示纤维性间质。

此例病例的形态学特征总结

• 肿瘤排列呈囊状、乳头状、巢状等；

• 肿瘤细胞胞浆淡粉染或透明；

• 部分肿瘤细胞核远离基底膜呈线性排列；

• 纤维性间质为主。

王朝夫教授经常指导我们遇到肾脏肿瘤时，需要明确肾脏肿瘤病理诊断「四个确定」

• 大体颜色

• 上皮源性？非上皮源性

• 上皮源性：肾细胞源性？非肾细胞源性

• 间质的类型及伴随现象

AE1/AE3（+），PAX-8（+）提示此肿瘤是肾脏上皮源性的肿瘤。

Vimentin（+），CK7（+），Pax8（+），Ki67（3%+），SDHB（+），CD117（-），Claudin7（-），P504s（-），CD10（-），TFE3（-），AE1/AE3（-），CA-IX（-）。

FISH检测结果：
7号染色体着丝粒探针：阴性；
17号染色体着丝粒探针：阴性；
3p 探针缺失检测：阴性；

注：

    4.38% 见7号染色体三体；
    4.62% 见17号染色体三体；
    20% 的肿瘤细胞可见 3p 信号缺失。

本例病例的特征：

透明细胞乳头状肾细胞癌。

讨 论

• 具有独特的形态

• 具有独特的免疫组织化学特征

• 惰性的临床行为

• 一种惰性的肾上皮源性肿瘤；

• 肿瘤细胞排列呈管状或乳头状，细胞形态温和，胞质透明，细胞核呈线性排列并远离基底膜；

• 独特的免疫表型。

• 占所有切除肾肿瘤的1～4%；

• 发病年龄为18～88岁，无性别差异；

• 肿瘤为散发性，并伴有终末期肾病和von Hippel–Lindau综合征；

• 患者多无症状，通常是偶然发现的，部分病人有腹部或腰部疼痛；

• 患者预后好，至今未见局部复发或转移的报道。

• 肿瘤常位于肾皮质；

• 体积小， 境界清楚，有包膜；

• 囊性变常见，无坏死；

• 灶性或双侧肿瘤罕见，95%病例病理分期为pT1期。

境界清楚，有包膜，颜色多样（棕黄/褐，淡黄，红褐色），囊性变常见，无坏死。

A. 肿瘤细胞排列呈管状、囊状、乳头状及巢状等。

① 管状及囊状：肿瘤组织形成大小不等的管状及扩张的囊状结构，囊腔内可见出血及粉染分泌物，似甲状腺滤泡结构，部分囊内壁可见乳头生长并突入囊腔；

② 乳头状：部分乳头为纤细且复杂分支的乳头，部分乳头为无分支的初级乳头结构；

③ 局部形成巢状或腺泡状结构。

B. 瘤细胞呈立方或矮柱状，细胞质丰富透明，均一的圆形细胞核呈线性排列并远离基底膜（分泌早期子宫内膜腺体结构）。

C. 核仁不明显，核分级大部分为WHO/ISUP 1级或2级。

D. 偶尔局灶可见较大细胞成群，常存在嗜酸性分泌物；不同数量的纤维和/或平滑肌基质（部分肿瘤可见以平滑肌为主）。

SMA+

E. 间质中可见散在小血管、钙化、含铁血黄素沉积，炎症细胞进入，肉芽肿形成。

F. 无肿瘤坏死、肾周侵犯和淋巴管侵犯现象。

• 肿瘤细胞弥漫表达CK7和CA-IX；

• CA-IX表达于肿瘤细胞的基底部及侧缘，而腔面不表达，产生特征性的「杯状」着色模式；
  

• PAX2、PAX8和34βE12阳性；
  

• CD10阴性或局灶阳性。

备注：本例讨论病例CA-IX阴性，笔者在查阅目前已有SCI文献中的确没有相关透明细胞乳头状肾细胞癌的报道，但是本例病例结合组织学形态、除CA-IX以外的免疫组化标记结果、分子检测报告，均符合诊断透明细胞乳头状肾细胞癌，所以CA-IX是否能够作为免疫组化诊断的金指标还有待考证。

①  透明细胞肾细胞癌

• 大体：金黄色，五彩状；

• HE：透亮细胞，可有高级别核，当核级别升高时，胞质嗜伊红色；偶尔可见肿瘤细胞的细胞核远离基底部的线性排列，肿瘤细胞的细胞质更丰富，透明或嗜酸性；可伴有乳头状结构，但是没有分支乳头状排列；间质中具有特征性的由小的薄壁血管构成的规则网状间隔，可有坏死，肉瘤样变；

• IHC：CD10+，Vimentin+，CA9+，CK7-或灶+，P504S-，TFE3-；

• 3p缺失、VHL突变。

② 乳头状肾细胞癌

• 大体：灰黄，棕褐色，黑褐色等

• HE：由具有纤细的纤维血管轴心的乳头状结构及管状结构构成；纤细纤维脉管轴心，胞浆多嗜酸，部分透亮，可有泡沫样组织细胞及胆固醇结晶，砂粒体

• IHC: CK7+（I型＞II型）,P504S+, CD10+,CA9-, TFE3-

• 基因检测：+7/+17或-Y

• 当乳头状肾细胞癌伴透明细胞结构，并且部分患者CK7阳性，CD10阴性时很难与CCPRCC鉴别，建议加做P504S以鉴别，基因检测鉴别。

备注：并不是所有的乳头状肾细胞癌都具有乳头样结构，本例本例经过免疫组化及基因检测均证实为乳头状肾细胞癌，但肿瘤组织中未见乳头样结构，间质中可见组织细胞，少量纤维脉管束，炎症细胞以浆细胞和淋巴细胞为主。

③  Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌

免疫组化 TFE-3+

• 年轻人多见；

• HE：肿瘤细胞大，可形成乳头状、囊状及巢状结构，细胞质透明或嗜酸性，但是核级是高级别，常见砂粒体及透明小体；

• IHC：TFE3+，P504S+，CK7-，CA9-；

• 基因检测证实TFE3基因融合。

• 目前还没有发现CCPRCC有一致性的遗传学改变；

• Chromosome 3p and 3p25 deletion: negative；

• VHL gene mutation: absent；

• VHL promoter methylation: absent；

• Gain of chromosome 7 and 17, loss of Y chromosome: Absent。

• 不同类型的肾肿瘤HE形态有交叉；

• 形态学不典型的肾肿瘤组织学类型的确定是需要结合，需要免疫表型、组织化学及分子检测辅助判断；

• 类型难以确定的肿瘤也许是新的类型。

参考书籍及文献

1、WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs

2、部分图片选自pathologyoutlines.com

3、Arch Pathol Lab Med. doi: 10.5858/arpa.2018-0121-RS

4、Zhao J , Eyzaguirre E . Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma[J]. Archives of pathology & laboratory medicine, 2019.

5、Aydin et al, AJSP 2010

6、Rohan et al Mod Pathol 2011

7、Adam et al Histopathology 2011