中国双抗企业技术授权及平台分析

2021-03-30 中关村产业研究院

我行我show！中国医院管理案例评选，医院卓越管理实践大秀场。点击查看

作者：药链圈

摘要：双特异性抗体作为工程化改造的人工抗体，研发难度大、技术壁垒高，对技术平台的依赖性强。自2018年以来，国内双抗技术授权交易快速增长，CDMO企业以技术服务推动平台授权使用，生物技术公司以自研产品临床疗效证明平台技术的优越性。

双特异性抗体作为一种工程化改造的人工抗体，在研发生产过程中有两大挑战：一是在双抗分子构建过程中，过度编辑自然产生的抗体可能会导致自体免疫反应，使药物失效或者增加安全风险。二是在商业化生产中，双抗的非自然结构可能会带来产品不稳定、表达量低、纯化工艺复杂等生产问题。因此，各种各样独具特色的技术平台用于解决这些问题，如基于空间位阻效应的KiH技术、基于静电作用原理的ART-Ig技术等经典技术策略。

（一）技术授权交易

由于研发难度大、技术壁垒高、平台依赖性强，合作开发、技术授权等更利于加快商业化进程的研发方式在双抗领域屡见不鲜。自2018年以来，国内企业的双特异性抗体技术授权交易量快速增长。

图：国内双抗技术平台授权交易

数据来源：中关村产业研究院整理

从授权方看，分为两类企业。一类是以药明生物、金斯瑞等为代表的CDMO企业，其依靠自主研发的双抗技术平台为国内外药企提供技术服务。另一类是以岸迈生物、友芝友生物、康宁杰瑞等为代表创新型生物技术公司，凭借其技术平台开发的双抗分子优异的临床表现，与国内外药企达成合作开发和技术授权。

从时间上看，早期引进方以国内企业为主，仅少数国外企业引进国内的双抗技术平台，并且授权方以国内CDMO企业为主，这大多因为CDMO企业的技术服务业务合作而产生平台技术授权使用的现象。2019年开始，国内技术平台授权国外的案例数量显著超过国内企业，并且越来越多的国内生物技术公司参与到技术授权的行列，如岸迈生物、友芝友生物等，这是因为国内双抗生物技术公司凭借自主研发的双抗技术平台，开发出具有较好成药性、工艺可行性的双抗分子，且在临床前或临床阶段表现出较好的疗效，以此证明了其技术平台的可行性和优越性，吸引国内外企业斥资获取技术平台的使用权。

除技术授权交易的方式以外，国内也有生物技术公司通过开发组合疗法的方式与国内外优秀的药企开展合作。生物技术公司基于其技术平台开发的、单药疗效显著的双抗分子，与其他药企在研或上市的药物联合，共同开发疗效更为显著的组合疗法。国内最典型的代表企业是康宁杰瑞。

图：康宁杰瑞合作开发组合疗法

（二）相关双抗技术平台

围绕技术授权交易的情况，重点分析其中出现的国内企业自主研发的双抗技术平台。从分子结构看，药明生物WuXiBodyTM 、岸迈生物FIT-Ig、友芝友生物YBODY®、金斯瑞SMABody都是全长双抗平台。从结构对称性看，岸迈生物FIT-Ig、金斯瑞SMABody构建的是对称型双抗分子，友芝友生物YBODY®构建的是非对称双抗分子。

1. WuXiBodyTM

WuXiBodyTM 是药明生物开发的双抗技术平台，通过经典的KiH技术完成重链配对，利用TCR恒定区取代重链恒定区CH1和轻链恒定区避免重链与轻链错配。该平台开发的双抗分子是lgG/TCR杂交型，几乎可以将所有抗体序列用以构建双抗分子，并且衍生出更多不同的双特异性分子形式（见下图）。

图：药明生物的WuXiBodyTM技术平台

从该平台开发的CD3/CD19双抗看，WuXiBodyTM 有效克服了双抗开发中表达量低、多聚体高、纯化率低等挑战，开发周期缩短到6-18个月，生产成本降低高达90%，CHO细胞蛋白表达量达5-16g/L，一步Protein A纯化达到纯度及收率超过95%，几乎无溶解度问题（＞30mg/ml），稳定性高（37℃血清>2周；Tm=57-64℃）。业内有评价称“药明生物跳出lgG看抗体，借助TCR的轻重链特异性配对的特点，有效解决轻重链错配问题，是一个睿智的想法，其创新性甚至优于罗氏的CrossMab”。

2. FIT-Ig平台

FIT-Ig是岸迈生物开发的四价Fabs串联免疫球蛋白技术平台，通过分子生物学手段将两个Fab分别连接在抗体分子的两个重链的N端，形成结构独特的双特异性抗体，将两个亲本抗体的功能糅合在一个分子中。

FIT-Ig双抗分子不需要任何Fc区的氨基酸突变，也不引入linker和非抗体序列，其特殊的分子结构设计就可以避免不同的重链与轻链间错配，而且因为与正常单抗具有相同的Fc区，可以采用通用抗体技术生产，具备较高的成药性和产业化效率，与雅培DVD-Ig技术优势类似，但在靶点通用性上更优，解决了空间位阻问题，可以针对任何分子量大或者分子量小的靶点。

EMB01（见下图）是由FIT-Ig平台筛选出来的第一个候选药，靶向作用于cMet和EGFR靶点，适应于肺癌，尤其针对非小细胞肺癌。

图：岸迈生物基于FIT-Ig开发的双抗分子EMB01图示

3. YBODY®平台

YBODY®是友芝友生物开发的第一代双特异性抗体平台，开发的双抗分子为二价非对称性结构（见下图），一侧采用传统的Fab构成靶向抗原A的单价单元Fab-Fc，另一侧采用单链抗体构成靶向抗原B的单链单元ScFv-Fc。

该平台通过融合KiH和电荷相互作用两种策略改造Fc区，实现重链的正确配对，也因为单链单元ScFv-Fc的设计，避免了轻链和重链的错配，大大提高了目标双抗分子的占比，保证了生产的高产率。而且，因为目标双抗分子与Fab-Fc、ScFv-Fc两个同源二聚体错配产物的等电点存在明显差异，工艺上通过离子交换层析就可有效将三者分离，产品纯度高达99%。

图：YBODY®双抗分子结构图示

4. SMABody平台

金斯瑞开发的SMABody平台，全称为“Single-Domain Antibody fused to Monoclonal Ab”，由单域抗体与单克隆抗体的融合而设计，具体来讲就是把单域抗体连接在自然产生的单克隆抗体的骨架上构建出一个对称的双特异性抗体（见下图所示）。

基于结构的特殊性，该平台开发的双抗分子具有几大优势。一是单域抗体体积小、功能强大和高度灵活性，基于此构建的SMAB双抗分子具备与酶、离子通道等“隐藏”表位结合的潜力。二是单域抗体可以连接到单克隆抗体的每个肽的N端或C端，因此可以灵活运用“即插即用”的方式构建多价分子，开发效率高，3-5月可完成双抗分子开发，14-15个月完成临床前工艺开发。三是秉承“回归自然”的设计理念，不改变天然单克隆抗体序列，以最低的工程化程序构建双抗分子，最大可能保留天然抗体分子的优势，可以采用传统抗体的生产过程，因此成药性好、表达量高、产业稳定性好。