Science子刊：中国医学科学院胡卓伟等发现三阴性乳腺癌治疗新靶点FGD5

2021

03/31

生物世界

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大多数 基底样乳腺癌 （Basal like breast cancer, BLBC ）是 三阴性乳腺癌 （TNBC），三阴性乳腺癌作为乳腺癌的其中一种亚型，约占总体乳腺癌人群的10-20%，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2 表达均为阴性。

这类乳腺癌恶性程度高，容易出现内脏转移，复发风险大，预后较差，且既往缺乏有效的专项治疗策略，素有最“毒”乳腺癌之称。因此，寻找和探索有效靶向疗法成为当务之急。

2021年3月24日，中国医学科学院医药生物技术研究所 胡卓伟 研究员、李珂副研究员和花芳研究员作为共同通讯作者，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为： Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability 的研究论文。

研究结果显示Rho鸟苷酸交换因子家族成员 FGD5 通过调节表皮生长因子受体 （ EGFR ）表达维持肿瘤干细胞样性状，促进基底样乳腺癌 （BLBC）发病、疾病进展和治疗抵抗。该研究为BLBC关键靶点的发现及疾病治疗提供新思路。

研究显示，EGFR信号通路在三阴性乳腺癌 （TNBC）细胞中异常活化，其表达量与TNBC患者不良预后呈正相关。虽然敲除EGFR抑制TNBC细胞生长及其他侵袭特性，但EGFR靶向抑制剂（吉非替尼、拉帕替尼）在TNBC患者中的临床治疗效果并不理想，这可能跟TNBC患者中EGFR敏感突变率较低有关。

此外，EGFR表达上调与其基因拷贝数增加无直接关联，提示EGFR的高表达可能与其蛋白降解调节异常相关。因此，探究EGFR蛋白稳定性调控机制具有较好的抑制BLBC发生发展的研究前景。

早期研究表明，Rho鸟苷酸交换因子家族成员FGD5可能是乳腺癌新的预后指标，提示其可能与乳腺癌发病及进展存在密切联系。

该研究团队首次证明FGD5在BLBC组织样本中高表达且与其不良预后呈正相关。他们利用原代乳腺癌细胞、肿瘤类器官和人源肿瘤异种移植模型（PDX），发现敲除FGD5抑制BLBC细胞的干性、侵袭能力及增殖活性，同时增加药物敏感性。

使用三转基因小鼠模型（Fgd5^K14;loxpWnt），进一步发现乳腺上皮特异性敲除Fgd5降低自发TNBC小鼠模型肿瘤发生率，并延长该模型小鼠生存周期。该研究还显示特异性敲除Fgd5降低乳腺上皮干细胞的数量和功能。

以上结果表明FGD5通过维持肿瘤起始细胞（TICs）的数量以及成瘤能力参与BLBC发病和疾病进程。

基于以上研究，该团队进一步发现BLBC中高表达FGD5与EGFR相互作用，干扰E3泛素连接酶ITCH介导的EGFR泛素化和降解，从而抑制BLBC细胞增殖活性、侵袭和自我更新能力。

研究团队基于FGD5-EGFR相互作用结构域，筛选到一段打断该相互作用的先导肽。在动物实验中，先导肽显示出比常规化疗较优的抑制BLBC疾病进展的药效活性。