三代EGFR抑制剂「奥希替尼」的研发历程！

• 具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子 19 缺失或外显子 21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗；
• 既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗；
• 作为首个辅助疗法（adjuvant therapy），治疗肿瘤携带特定类型基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

今天笔者跟大家分享一下奥希替尼的研发历程。

如果EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。

EGFR在非小细胞肺癌NSCLC患者突变类型中突变率最高，EGFR已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。

之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。

上面已经提到，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展，研究发现，肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。

EGFR激酶结构域与易瑞沙复合体的晶体结构

以上便是吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。

体外细胞实验结果也提示，吉非替尼对携带双突变EGFR的肿瘤细胞已经没有明显的选择性抑制作用。

第二代EGFR-TKI代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞制药的达克替尼，这一类药物的最大结构特点是在苯胺喹唑啉的基础之上，引入了迈克尔加成受体丙烯酰胺。

之所以采取上述结构修饰策略，主要是考虑到EGFR激酶配体结合位点含有半胱氨酸残基（C797），迈克尔加成受体能够与该残基形成共价结合。

EGFR激酶T790M与阿法替尼复合物的晶体结构

“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的双突变组合依然无法克服。

活性筛选中，研究人员发现了关键的苯胺嘧啶类化合物1，化合物1对双突变EGFR表现出较高的抑制活性（IC50=9nmol/L）和优良的选择性。

将第一代EGFR-TKI设计成不可逆共价结合（靶向797位半胱氨酸残基）的阿法替尼策略，运用到解决现在的问题，研究人员进行了尝试，成功设计并合成出化合物2。

果不其然，化合物2对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性，同时具备一定的选择性。

化合物2与EGFR复合物晶体结构

之后研究人员不断进行摸索修饰，得到化合物4、5。

即便化合物5有诸多不完美，但是它距离最终发现药物化学家心目中理想的EGFR-TKI已经不远了。

化合物6、7、8和9先后被设计并合成，最终优选出化合物9，化合物9不仅药动性能优良，其对IGF1R的活性也有了显著的降低，这一点相比其他化合物的优势独一无二。

通过质谱分析，证实化合物9与野性型EGFR发生共价结合。

参考：

1.《成功药物研发Ⅰ》[匈] 亚诺斯·费舍尔等 著，白仁仁 译

2.阿斯利康2020年业绩公告.

3.艾力斯上市招股书.

4.http://www.rcsb.org/structure/2ITY.

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