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综述 | Gut：肠道微生物组的稳定性和恢复力——阐明微生物组对干扰的应答，调节肠道健康

2021

04/04

微生态

A-

A+

肠道微生物组的多样性和稳定性，以及微生物的相互作用和宿主-微生物的共生关系，似乎是健康状态恢复的关键因素。

导读

人类肠道微生物组是一个复杂的生态系统，密集定殖着成千上万种微生物。它因人而异，取决于宿主基因型和环境因素，如饮食和抗生素的使用。在这篇综述中，我们将重点讨论，肠道微生物组的基本生态特性——稳定性和恢复力，及其与人类健康的相关性。微生物多样性、代谢灵活性、功能冗余性、微生物-微生物和宿主-微生物的相互作用，似乎是维持微生物组恢复力的关键因素。肠道生态系统的平衡可能会被干扰，例如抗生素治疗，导致功能丰富性和微生物多样性显著下降，并影响代谢健康。因此，肠道微生物组可能会发展出不平衡的状态，甚至是不健康的稳定状态，这可能会导致或助长疾病。因此，为了防止或恢复由紊乱引起的不健康状态，研究人员已经制定了一些策略，来操纵肠道微生物组，包括粪菌移植、补充益生菌或不可消化的碳水化合物，以及更广泛的饮食调整。然而，越来越多的研究已经证明了，个体对饮食和干扰的应答的程度和方向有所差异，因为每个个体的微生物组有着独特的特征。从临床和转化的角度来看，在肠道微生物生态系统受到干扰之前，改善其恢复力，或在干扰之后，恢复其平衡的能力，将带来显著的益处。为了使之有效，这种治疗方法，可能需要对个体遗传学、饮食、肠道微生物和其他可能涉及的环境因素，进行个性化或亚群化的理解。

论文ID

原名：Gut microbiome stabilityand resilience: elucidating the response to perturbations in order to modulate gut health

译名：肠道微生物组的稳定性和恢复力——阐明对干扰的应答，调节肠道健康

期刊：Gut

IF：19.819

发表时间：2020.10

通讯作者：Erwin G Zoetendal

通讯作者单位：瓦赫宁根大学微生物学实验室

研究意义

一、关于这个问题我们已经知道了什么？

1对人类肠道微生物组的干扰，会破坏生态系统的稳定性，可能导致与疾病相关的顽固（可恢复的）不健康状态。

2肠道微生物组对干扰和调节策略的应答，是高度个体特异性的。

二、新发现是什么？

1在受到干扰后，标志着肠道微生物组转变为不健康状态的临界点，才刚刚开始被阐明。

2调节肠道微生物组，使其达到健康的可恢复状态的策略，还处于起步阶段。

三、在可预见的未来，它将如何影响临床实践？

1了解形成和决定肠道微生物组恢复力的机制，将有助于研发调节策略，以增加健康状态的恢复力，或者更确切地说，减少并最终克服不健康状态的恢复力。

2基于微生物组的医学的未来，应该包括个体肠道微生物组的特征和个性化策略，以及将下一代“组学“工具和复杂的统计方法，扩展到临床实践。

主要内容

人类肠道微生物组，是一个多样而复杂的生态系统，栖息着几千种微生物，它们与宿主共同进化，并在健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道微生物组的组成因人而异，而且在宿主不同的发育阶段也有所不同，并取决于宿主基因型和环境因素。早期的微生物暴露、饮食、年龄、地理和抗生素暴露，都与肠道微生物多样性的起始状态和维持有关。其中，饮食及其对肠道微生物组组成的影响，受到了特别关注。

尽管肠道微生物组不断地暴露在外部挑战之下，但它有能力在受到干扰后恢复平衡，比如病原体感染或抗生素治疗。这种自我更新的能力，也被称为恢复力（表1）。拥有恢复力高的不健康微生物组，可能会导致人类微生物组相关的慢性疾病，包括肥胖和胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、胃肠道疾病与难辨梭状芽胞杆菌（原名：艰难梭菌）反复感染。

表1

我们迫切需要了解，使肠道微生物组恢复稳定状态的机制，以便研发调节策略，来增加健康状态的恢复力，或者更确切地说，减少或克服不健康状态的恢复力。为了实现这一目标，个性化的方法是必要的，这种方法包括对肠道微生物组、个体遗传学、饮食和其他环境因素的理解。因此，本综述的目的，是概述肠道微生物组恢复力的潜在机制，这些机制可能控制微生物组对干扰的应答，并确定膳食成分是否可以塑造肠道微生物组的组成，并使其朝着恢复健康状态的方向发挥作用。

1 人类肠道微生物组：概述

寄生在人体上的微生物细胞，至少和人体细胞一样丰富，它们贡献的非冗余基因，比人类基因组多得多。放大到单个个体的肠道生态系统，据估计，在肠道内栖息的细菌种类超过1000种，它们的宏基因组拥有数百万个基因。占优势的细菌门是放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和软毛菌门，而梭杆菌门、Saccharibacteria菌门、螺旋体门、互养菌门和疣微菌门的丰度较低。

各种研究表明，肠道微生物组中存在一个核心菌群，包括生态系统中的优势肠道菌群、基因和细菌生命的基本功能，这种菌群存在于大多数个体中，不随时间的推移而变化。关键的微生物物种，已经被证明在肠道中是保守的，尽管它们的丰度有规律的波动，有可能有助于维持一个促进健康的共生微生物组组成。

2 人类肠道微生物组的稳定性、抗性和恢复力

稳定性、抗性和恢复力，是肠道微生物组的基本生态特性，它们对人类健康非常重要。在没有干扰的情况下，肠道微生物组会围绕一个稳定的生态状态来回波动，表现出动态平衡。肠道微生物组通常对干扰具有很强的恢复能力，使宿主能够长时间保存关键微生物物种。尽管每一种微生物的相对丰度，会随着时间而波动，而且个体之间的微生物丰度有所不同，个体内部的微生物丰度，会在他们的一生中发生变化，但在健康成年人体内，肠道微生物组的组成可以稳定数年。因此，究竟有多少和哪些微生物物种，能够真正带来健康益处，以及它们是否与肠道微生物组的稳定性和恢复力有关，这是一个开放的实证问题。

图1 肠道微生物组的恢复力景观示意图。成年人的肠道微生物组，包括一个稳定的、动态的系统，可在此景观示意图中展示。“峡谷”对应于肠道微生物组的稳定状态，在稳定状态附近，肠道微生物组会上下波动。这张图描述了肠道微生物组的三种稳定状态：健康、可选（健康）和不健康。在干扰的情况下，稳定的生态系统，可以被推到一个类似于“高峰”的不稳定的暂时状态，然后恢复到初始状态或另一个稳定状态。恢复的程度和速度，将取决于临界点，这是决定肠道微生物组组成和/或功能交替状态之间转换的关键因素。

尽管一些综述广泛地讨论了恢复力的概念，还有一些预测模型，已被用于更好地理解微生物组的恢复力，但要将它们应用于复杂的肠道生态系统，仍然具有挑战性。肠道微生物组向不同状态转变的临界值尚不清楚，而在干扰之后，哪些临界点标志着微生物组向稳定不健康状态的关键转变，才刚刚开始被阐明。为此目的，在其他生态系统的恢复力方面获得的知识，可以作为这一进展的有力工具。

阐明肠道微生物组对干扰的应答，可以阐明个体的微生物生态系统的恢复机制。在这种情况下，干扰的持续时间和严重程度（可分为脉冲或压力），将在很大程度上决定其对菌群的影响。外界的干扰，可以将稳定的微生物生态系统转换到一个不稳定、暂时的状态，之后又可能恢复到初始状态。然而，它们也可能促使形成另一种稳定状态（健康），或与疾病相关的不健康稳定状态。图1以景观示意图的形式展现了这些转换。

肠道微生物组稳定性和恢复力的一个关键方面，是微生物多样性，这似乎是由宿主体内的几种选择性压力所决定的。微生物多样性高，导致功能冗余水平的增加，这通常被认为在干扰期间发挥稳定微生物组功能的作用，从而支持恢复力。在生态系统中，具有类似作用的微生物共存，对宿主来说可能是有积极作用的，因为类似的微生物，可以通过提供同样的益处，来弥补某一有益菌株的损失。事实上，两个给定的菌群在组成方面不同，但在功能方面可能非常相似，产生类似的蛋白质和代谢物图谱。

哪些微生物会在肠道中存活，取决于宿主的控制，以及它们在微生物生态系统的生态网络中的竞争能力。微生物之间的相互作用，从互利共生到竞争和补偿，以及微生物和宿主之间的共生关系，都可以被认为是形成微生物组恢复力的重要因素。迄今为止，文献中描述的大多数肠道微生物的相互作用都涉及细菌，在某种程度上也涉及古菌。然而，病毒和真核生物，特别是寄生虫，通过与其他微生物的相互作用，在形成肠道微生物组组成方面的作用，越来越受到关注。图2概述了肠道中各种潜在的相互作用。

图2 微生物的相互作用及其对肠道微生物组稳定性和恢复力的潜在影响。本图描述了存在于肠道中的微生物的相互作用，包括对肠道微生物组的可能影响，以及每种相互作用的例子。

一个稳定的菌群，可以抵抗外来细菌的入侵和机会致病菌的扩张，从而产生定植抗性现象。在肠道内形成生物膜的能力，是这一过程的一个基本方面，它提供了一些竞争优势，例如，通过保护细菌免受压力刺激，而增加细菌停留时间，以及通过改善细菌与宿主之间的营养交换，而增强细菌与宿主的协同作用。虽然益生菌在肠道中形成生物膜的情况仍在研究中，但不健康肠道中的生物膜，已得到充分的证明，如IBD病例中的生物膜，已被证明是由脆弱拟杆菌形成的。

与此相一致的是，覆盖在肠道上皮表面的黏液层，可以作为一种生物膜的基质，能够粘附并保护栖居的微生物，使其在肠道环境中变得持续和有恢复能力。此外，黏液层对肠道微生物组的结构和功能稳定性，以及宿主的耐受性，起着关键作用，除了产生宿主来源的抗菌剂和分泌性IgA外，黏液层扮演着重要的角色，因为它可以将微生物分隔到肠腔中，有助于肠上皮表面清除微生物。除此之外，黏液层的一种成分——粘蛋白，可以被某些微生物降解为较好的碳源，如人类肠道中一种著名的细菌Akkermansia muciniphila。肠道微生物组的其他成员，如Bacteroides thetaiotaomicron，在膳食多糖缺乏时，能够转变它们的新陈代谢，利用宿主来源的多糖，表现出很高的代谢灵活性，这也对它们在肠道的持久性也有所裨益。

拮抗作用是肠道微生物之间的另一种相互作用，可以防止某种特定的微生物过度生长，从而降低机会致病菌大幅增殖的风险。这可以通过营养物质的竞争来实现，也可以通过细菌素和有毒代谢物的产生来实现。比如说，肠道中的大肠杆菌可以产生microcin，对肠杆菌科其他成员表现出抑制活性。微生物代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），也可以抑制其他微生物，要么通过降低肠腔中的pH值，又或是通过额外的杀菌和抑菌机制，保护肠道免受敏感病原体的定殖。

相反，许多微生物利用合作，来保持菌群内的竞争力。细菌可以使用群体感应信号分子——被称为自诱导剂——作为通信系统，来报告细胞密度、扩散条件和周围环境的物种组成，使微生物集体修改行为以响应变化。不同微生物物种内部和之间的这种交流，可以影响生态系统中发生的相互作用网络，从而改变微生物组的组成。

肠道微生物之间的另一种特殊的相互作用，被称为交互共生或互养，微生物由此形成高效的协同代谢过程，在此过程中，它们交换营养物质或其他化合物。肠道微生物可以利用彼此互补的营养降解和维生素生产能力，维持代谢物的生产，进行相互交换。例如，由A. muciniphila对黏液进行降解和发酵，释放出低聚糖，随后产生醋酸盐，可以为其他肠道微生物所用。双歧杆菌种群也可以相互合作，也可以通过交互共生的方式，与肠道微生物组的其他成员合作，在这种方式中，它们共同利用它们广泛的糖分解特性，来代谢碳水化合物。种间氢（H₂）转移，是肠道中另一个互养过程的例子，在这个过程中，一种微生物降解有机化合物，如多糖，并释放以H₂形式存在的还原性当量，而H₂又被另一种微生物用作电子供体。

除了微生物之间的相互作用外，宿主-微生物的相互作用，对于稳定的、有恢复力的微生物组也同样重要，而且主要基于上述相同类型的相互作用。宿主、肠道微生物和健康之间的关系，是深刻而复杂的。微生物组对人体健康的益处越来越多，包括改善食物消化和营养、调节人体新陈代谢和免疫系统、防止病原体对宿主的定殖和入侵，以及外源物代谢。与此同时，人体内栖息的微生物从这种共生关系中获益，其中包括营养获得、栖息地和有效的传播手段。

宿主-微生物组的相互作用，是部位特异性的，决定肠道功能和生理。最近的研究表明，在强大的自然选择下，宿主的微生物组会变得对宿主有益。由于这个原因，人类宿主可能会控制小肠中的微生物数量，以避免对单糖和氨基酸的竞争，同时限制大肠中的氧气可用性，这样可以使微生物发酵膳食纤维，从而获得发酵产物。此外，在胃中发现的酸性pH值，被认为是抵御外来微生物的第一道防线，而在小肠近端分泌的胆汁酸，对某些微生物具有杀菌作用，而且已知它广泛地塑造了微生物组的组成。此外，蠕动是肠道中最大的负向选择压力之一，它会清除数百万存活的微生物细胞，这表明粘附于人类肠道上皮细胞，可能是微生物在环境中持续存在的必要条件。

人体宿主和肠道微生物组之间的相互作用，需要一种微妙的平衡，宿主和微生物必须积极地维持这种平衡，以达到健康稳定的状态。图3表示了与此平衡有关的潜在因素。在稳定性和恢复力方面，一个健康的功能性微生物组，不应该是单一的静态，而是一个动态的生态系统，在压力和干扰后能够恢复到平衡状态。当健康状态的稳定受到破坏时，最终就会发展出不健康的稳定状态，对宿主产生不良影响。

图3 宿主-微生物组这个完整有机体的特性，决定了肠道微生物组的稳定性和恢复力。肠道微生物组的恢复力，似乎是由几个内在的特征控制的，这些特征塑造了微生物组成，从而形成了肠道生态系统的特征。这些特征可以分为两类：（A）肠道微生物组的特征：微生物多样性、功能冗余性、代谢灵活性、微生物相互作用、定植持久性、生物膜的形成，都在维持肠道稳定的生态系统中发挥作用；（B）宿主控制：宿主施加的各种选择压力，如提供的营养、免疫耐受、黏液层的保护、宿主与微生物的相互作用、肠道蠕动、氧气水平控制等，有助于选择哪些微生物能够在肠道环境中生长和持续。

3 肠道微生物组的不健康状态

导致肠道微生物组不健康状态的因素，包括饮食模式的剧烈变化、微生物感染和大量服用外源物，比如药物的广泛使用，特别是抗生素。

肠道微生物组的不健康状态，往往表现为组成和/或功能微生物组的显著改变，以及多样性显著减少，可能导致与健康有关的细菌减少，以及致病微生物的扩张。肠道微生物组的不健康状态，通常是重大扰动的结果：（1）短暂的，持续很短的时间，恢复到扰动前的初始健康状态；（2）发展成一种对宿主有负面影响的稳定不健康状态，其组成和功能发生改变，并持续一段时间，使其具有恢复力或抵抗（医疗）治疗形式的干扰。

肠道微生物组不健康状态的恢复力或抗性，可以解释微生物组介导的疾病治疗干预不成功的原因，因此与一些疾病的慢性相关。这种情况的典型例子，就是IBD和复发性艰难梭菌感染。在这些情况下，治疗本身可以被认为是一个干扰（这个词不常用在这种情况下），治疗的手段各种各样，比如补充不同的益生菌和益生元、抗生素治疗以及粪菌移植。但这些通常并不足以推动生态系统向健康的稳定状态转变，也就是说，微生物组最终会返回到最初的不健康状态。界定这些不同状态的一个限制因素，是缺乏足够的证据，将不健康状态区分为疾病的原因，还是后果。

肠道微生物组在不健康状态下的稳定性和恢复力，还没有被完全理解，需要更多的研究，来确定为什么这些生态系统往往缺乏多样性，但仍具有恢复力。一个可能的解释是，肠道中基本微生物功能的存在/维持。由于病原体的丰度高，导致与疾病相关的功能过度表达，以及一组新的微生物相互作用的建立，最终使生态系统稳定，因此具有恢复力。

4 抗生素干扰：对肠道生态系统的影响

抗生素治疗可以引起肠道微生物组最剧烈的干扰之一，不仅会影响到它们所靶向的病原体，还会影响到微生物组的成员。这些影响将在很大程度上取决于药物的化学性质，包括目标谱、药代动力学和药效学特性，但也取决于剂量和持续时间、给药和排泄途径，以及原有的肠道微生物组。

口服抗生素给肠道微生物组形成了显著的选择压力，因为它能直接作用于微生物的增长，以及改变肠道内环境，如减少内黏液层、减少抗菌肽和免疫耐受。除了丁酸的生产的减少，微生物代谢物，对维护肠道内缺氧环境很重要。因此，抗生素的干扰会导致复杂的厌氧菌群落——典型的健康成年人肠道微生物群落——被整体微生物多样性较低的群落和兼性厌氧菌丰度增加的群落所取代，如大肠杆菌和沙门氏菌59

口服抗生素会对肠道微生物组产生显著的选择压力，这是由于直接影响了微生物的生长，以及肠道环境的改变，如内黏膜层减少，抗菌肽和免疫耐受的丧失，以及丁酸（一种微生物代谢物，对维持肠道内的厌氧有重要作用）产量的减少。因此，抗生素的干扰，会导致复杂的厌氧菌群——典型的健康成年人肠道微生物组——被整体微生物多样性较低的菌群和兼性厌氧菌丰度增加的菌群所取代，如大肠杆菌和沙门氏菌。

本质上，抗生素治疗引起的改变程度和方向，具有高度的个体特异性。支持证据表明，抗生素治疗前，肠道微生物组的初始组成，在很大程度上决定了药物对生态系统的影响。例如，初始微生物组的多样性较低，在头孢丙嗪治疗后，似乎更有利于条件致病菌的富集。与此相反，健康年轻人的肠道微生物组，似乎是有恢复力的，这在抗生素干预（美罗培南、庆大霉素和万古霉素口服4天）后得到了证明，这表明在这种情况下，个别微生物的恢复，是由它们的抗生素耐药基因库调节的。

过度暴露的人类微生物组，已经成为一个重要的耐药基因库，在抗生素治疗结束后，这些基因仍能在微生物组中存在很长时间，导致控制细菌感染的难度越来越大。对感染的高易感性，是抗生素使用后肠道微生物组的变化中，最紧迫的威胁之一，这可能是对病原体的定殖，失去抗性的后果。特别的是，由医院内病原体艰难梭菌引起的抗生素相关性腹泻，也经常发生。为了克服这一问题，有人提出，利用微生物物种，来纠正临床相关的微生物组缺陷，弥补抗生素治疗后原有肠道菌群的损失。例如，通过次级胆汁酸介导的过程，在饲喂了C.scindens的小鼠中，恢复了对艰难梭菌感染的定殖抗性。

对厌氧菌具有强而广泛活性的抗生素，如环丙沙星和克林霉素，通常会对微生物组组成产生持久的影响，例如环丙沙星和克林霉素可以使双歧杆菌的相对丰度降低，克林霉素组的拟杆菌的相对丰度降低。有趣的是，在一项小鼠研究中，给药副干酪乳杆菌CNCM I-3689，可以使克林霉素诱导的不健康状态最小化，这促进了拟杆菌属成员的恢复，并降低了粪便中的万古霉素耐药的肠球菌的水平。

产丁酸菌的减少，被认为是肠道微生物组不健康状态发展的主要驱动因素之一。口服万古霉素，可降低产丁酸菌的相对丰度，如Coprococcus eutactus和Faecalibacterium prausnitzii，并伴有全身血浆中丁酸盐浓度的降低。肠道中丁酸产量的恢复，既可以通过将产丁酸菌，作为目前正在开发的益生菌来管理，也可以通过补充底物，来特别促进它们的生长。

总的来说，细菌多样性通常在抗生素治疗后的一周内下降，然后开始慢慢恢复，能够恢复到与最初相似的水平，但最初的状态，往往不能完全恢复。抗生素治疗后，肠道菌群的应答和恢复，似乎取决于四个主要方面：（1）治疗前的微生物组组成，（2）功能冗余性，（3）条件致病菌的水平，（4）抗生素耐药性基因水平。因此，在这里，我们在考虑到这些因素的情况下，回顾并设计策略，以抵消抗生素的影响（图4）。

图4 抵消抗生素对人类肠道微生物组影响的手段。在人类肠道微生物组的恢复力和抗生素干扰后的恢复中，目前已知有四个主要因素，发挥着重要作用。抵消抗生素影响的具体方法列在右边。（I）微生物组组成：多样性高似乎与肠道生态系统的恢复力有关。有哪些微生物物种存在，它们的数量，也起着关键作用。（II）功能冗余性：不同的微生物，在肠道生态系统中具有不同的功能。当一个或多个微生物物种由于干扰而丢失时，微生物多样性对于功能的维持是必不可少的。（III）条件致病菌：肠道中已存在的潜在致病性微生物物种的数量和丰度，将决定它们在干扰后的扩张能力。（IV）抗生素耐药性：肠道内抗生素耐药性基因的水平，对于肠道微生物组对新的抗生素干扰的应答是至关重要的。对于一个高度抗生素耐药的微生物组来说，特定抗生素治疗的影响，已经在生态系统中最小化。然而，在抗生素耐药的机会病原体扩张的情况下，调节策略可能是必要的。

尽管抗生素治疗对人类健康有潜在的负面影响，但抗生素的使用是治疗细菌感染最可靠的方法。从这个角度来看，找到减少抗生素对肠道微生物组的有害影响的方法，或者在抗生素暴露前，增加微生物生态系统的恢复力，就显得尤为重要。肠道微生物组更高恢复力的发展，可以通过有利于在干扰期间维持微生物组成的组成和稳定性来实现，或者通过刺激参与恢复机制的关键微生物物种，来促进更快的恢复，或者替换生态系统中可能丢失的微生物和功能。为此，调节饮食，包括补充不易消化碳水化合物（NDCs）、使用益生菌或确定的菌群，以及粪菌移植，都是很有前景的途径。

5 饮食塑造肠道微生物组的恢复力

根据饮食建议，均衡饮食提供适当的宏量营养素（碳水化合物、蛋白质和脂肪）以及微量营养素（维生素和矿物质）的摄入，从而维持体内平衡和人体健康。长期的饮食与人类肠道微生物组的组成、活性和动态密切相关，而短期的饮食变化，往往不足以引起生态系统的重大变化。由于营养物质调节微生物的基本过程，并且营养物质可以由均衡的饮食提供，因此营养物质是重塑微生物组的一个潜在目标。

饮食干预对人类肠道微生物组的调节，已经被广泛研究，主要集中在补充NDCs。然而，饮食成分对肠道生态系统稳定性和恢复力的影响，几乎没有得到阐明。这可能部分归因于我们对潜在机制的知识，仍有缺陷。

从生态学的观点来看，饮食是肠道内微生物组最强大的选择压力之一，这在一定程度上，是由营养竞争和通过交互共生相互作用提高的适应性所介导的。从宿主无法消化的营养物质中提取能量的能力，为微生物在宿主肠道内的驻留，提供了一种进化驱动力。值得注意的是，结肠中的微生物浓度最高，结肠作为一个发酵体系，发酵那些没被宿主消化和吸收的膳食化合物。虽然近端结肠主要具有糖分解活性，但蛋白质发酵和pH值都随着横结肠进入远端结肠，而逐渐增加。

在数量上，NDCs是结肠微生物生长的主要基质。不同种类的微生物，降解NDCs的能力差异很大，取决于碳水化合物活性酶的存在。例如，某些优势拟杆菌具有广泛的代谢能力，能够在环境中可用的不同NDCs之间轻松切换。另一方面，营养专一的细菌，通过启动复杂底物的降解，如聚合的NDCs，似乎在菌群中起着关键作用。

通过给药具有益生元效应的NDCs，可以在物种和菌株水平上，特异性促进细菌生长，从而通过选择性富集所需微生物，来改变肠道微生物组的组成。这种特殊的方法，已经在体内得到了有效的应用，例如，在阿莫西林处理后，补充半乳糖和人乳低聚糖，如2’-岩藻糖基乳糖，在健康成人的肠道中表现出双歧作用。此外，通过补充NDCs，来促进短链脂肪酸的产生，特别是丁酸，例如通过非抗性淀粉，调节T2DM；或通过给予菊粉，来改善超重/肥胖男性的脂肪氧化，都已被证明可成功实现。这些结果表明，在抗生素治疗后，补充NDC可能可以调节肠道健康，因为某些抗生素已被证明可以减少肠道中双歧杆菌和产丁酸菌的丰度。在此背景下，在体外试验中，添加低聚果糖和低聚木糖，能够将阿莫西林、多西环素或克林霉素对肠道菌群的影响降至最低，因为这两种底物均可调节微生物组组成，从而提高丁酸的产量。

人们认为，随着时间的推移，低NDCs的西式饮食的增加，会对微生物组的成分和功能进行选择，包括一些碳水化合物降解微生物物种的消失。当NDCs有限时，细菌可以从饮食中寻求替代的能量来源，或降解肠道黏液层中的宿主多糖，促进与过敏、感染和自身免疫疾病相关的炎症状态的发展。当没有NDCs时，肠道细菌可以使用的其他底物是蛋白质和脂肪。蛋白质发酵产生支链脂肪酸、氨、硫化氢、酚类和吲哚类化合物，以及胺和多胺。这些代谢物可能对肠道有害，并与肥胖的并发症有关，如非酒精性脂肪性肝病、胰岛素抵抗和2型糖尿病。另一方面，脂肪消耗，通常对肠道微生物组有间接影响，由结肠细菌对胆盐的次级代谢介导，由于其抗菌特性，会作用于细菌细胞膜，并诱导DNA和蛋白质损伤，从而对肠道微生物组的组成进行塑造。

虽然研究人员很少关注维生素和矿物质，但它们似乎在宿主和微生物的共生关系中也很重要，也可能在形成肠道微生物组成中发挥作用。维生素K和B族维生素可以从饮食中获得，但也可以由肠道细菌合成，然后通过交互共生的相互作用在物种之间共享。矿物质是人体和微生物代谢过程所必需的辅助因子，对矿物质的竞争，也可以决定物种能否在肠道生态系统中生长和存活。例如，肠道中的铁含量高，与病原体的增长有关。

总之，富含NDCs的饮食，以及摄入足够的宏量和微量营养素，与更高的肠道微生物多样性有关，并被认为对人类健康有益。相反，富含脂肪、精制糖、盐和添加剂、低NDCs的高度加工饮食，与肠道微生物多样性的减少有关，对宿主的健康产生负面影响。维持生态系统平衡的关键物种的丧失，通常与多样性的减少有关，可能会影响微生物组的恢复力，并导致疾病。与现代工业化饮食相比，一些研究确定了食用天然未加工饮食（更类似于古代人群的饮食）时，个人肠道微生物组的组成，从而证明了这一点。

食用天然的、未经加工的食物的长期益处，似乎是大多数关于人类肠道微生物组、营养和健康研究的共识。除此之外，对饮食的高度个性化应答，突出了个性化建议的必要性，这些建议应基于不同肠道微生物组组成以及不同的代谢表型。

6 针对独特微生物组的个性化饮食干预

迄今为止，营养干预治疗微生物组相关疾病的效果令人失望，这可能是由于缺乏对饮食应答和肠道微生物组的个体间差异的关注。另一个限制因素是，补充已加工的NDCs，似乎不如未加工的替代品和/或结合缓慢和迅速发酵的NDCs的战略有效。

目前将微生物组研究转化为靶向调控的需要，已被讨论和承认。最近的一篇综述，强调了精准微生物诊断和管理的潜在应用，该综述的作者将其描述为：使用肠道微生物组作为生物标记物，来预测特定饮食成分对宿主健康的影响，并使用这些数据来设计精准的饮食干预措施，以确保个体的最佳健康水平。

未来基于微生物组的精准营养，将包括将下一代“组学”工具和复杂的统计方法的扩展，这些工具和方法将广泛服务于研究目的，并应用于临床实践。这将包括肠道微生物组分类和宏基因组分析，用于识别关键微生物缺口及其在维持健康生态系统稳定方面的功能，从而制定适当的策略，补充或丰富这些物种和功能。元蛋白质组分析，可以用来寻找系统中丢失的基本功能，这些功能可以通过已知产生缺失蛋白质的物种来恢复。最后，与健康和疾病状态相关的特定微生物的绝对丰度，可以通过定量PCR和荧光原位杂交技术等方法进行评估。与此同时，对宿主健康的评估，可以进行详细的代谢表型评估，包括测量身体成分和组织特异性胰岛素抵抗，这是对经典全身方法的补充。

从个性化微生物组的角度来看，高层次集群的识别，如肠型，旨在根据肠道微生物组组成，对个体进行分层，可以认为是朝着个性化定制方法的方向迈出的一步。与此相一致的是，肠型的概念，为其他针对特定对象治疗的努力铺平了道路，例如普氏菌-肠型和拟杆菌-肠型两种不同的减肥策略，考虑到它们对NDCs的不同反应。同样，最近的研究提出了，基于宿主基因组和肠道微生物组的IBD治疗分层，以及基于患者肠道微生物组组成的癌症治疗药物处方分层。

建立个性化的建议和干预措施，将需要对塑造每个人肠道微生物组组成的因素，有更深入的了解，以超越目前的分层策略。在受到干扰后，应用精准营养，来改善肠道生态系统的恢复，需从根本上取决于更好地理解其稳定性和恢复力背后的机制。有了这些信息，就有可能确定哪些饮食成分，益生元或益生菌可能对特定的患者最有效，并考虑到每日最佳摄入量。

结论

肠道微生物组的多样性和稳定性，以及微生物的相互作用和宿主-微生物的共生关系，似乎是健康状态恢复的关键因素。从临床和转化的角度来看，能够预测人类肠道微生物组在受到干扰前的恢复能力，或在退化的生态系统中，恢复这一特性，将带来显著的好处。接下来要做的是，进一步了解微生物的相互作用和微生物组的功能，以及与健康和疾病相关的机制。这些结果为新的治疗策略提供了希望，即个体肠道微生物组的特征和个性化的治疗，无论是靶向关键细菌或涉及益生元和益生菌的特定组合，来恢复生态系统的稳定性和功能。

肠道微生物组的不健康状态可以恢复，可能会导致慢性疾病的易感和对治疗效果的抵抗。尽管均衡饮食被认为是塑造肠道微生物群组成的主要因素，但目前的营养建议，基本上仍然是通用性的，没有考虑到宿主的遗传学和个性化微生物组的特殊性。

为了制定有意义的、临床相关的饮食建议，以提高肠道微生物组的恢复力，对健康和疾病中微生物组的研究，必须将人群规模的流行病学与个性化营养环境中狭窄但深入的临床研究相结合，包括帮助理解个体对调节性干预反应机制的方法。此外，未来的研究应该超越单一营养物质的方法，并集中在整个饮食对肠道微生物组的影响。