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4 大 PD-1/PD-L1 抑制剂适应证被撤回！免疫治疗到底该咋用？

2021

04/07

介入小崔哥

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免疫治疗已经成为肿瘤治疗中的「神药」，临床上适应证内乃至超适应症使用并不少见。然而从 2020 年年底开始，很多免疫疗法的加速审批适应证陆续撤回。

这是为什么？是否意味着免疫治疗在某种程度上已经出现了滥用？本文就带大家来捋一捋这些问题。

四大 PD-1/PD-L1 抑制剂适应证被撤回

从 2020 年 12 月 31 日纳武利尤单抗治疗小细胞肺癌（SCLC）的适应证撤回开始，目前已经有 4 个 PD-1/PD-L1 抑制剂获批适应证被撤回。

纳武利尤单抗在 SCLC 患者中进行的Ⅰ/Ⅱ期 CheckMate 032 结果显示，客观反应率（ORR）12%，中位反应持续时间（DoR）17.9 个月，因此 FDA 加速批准纳武利尤单抗用于接受过铂类化疗及至少一种其他疗法后进展的 SCLC 。

然而在加速批准上市的 3 个月后，验证性Ⅲ期临床试验 CheckMate 331 和 CheckMate 451 相继宣告失败。在 2020 年 12 月 31 日，百时美施贵宝（BMS）主动宣布撤回纳武利尤单抗在 SCLC 中的应用。

Ⅱ期 KEYNOTE-158 研究和Ⅰb 期 KEYNOTE-28 临床研究显示，经治的 SCLC 患者接受帕博利珠单抗治疗的 ORR 为 19.3%，中位总生存（OS）7.7 个月，因此获得了 FDA 的加速批准。

然而 KEYNOTE-604 Ⅲ期临床研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 SCLC 可降低疾病进展风险（4.5 个月 vs 4.3 个月），但是 OS 没有显著差异。

2021 年 3 月 1 日，默沙东宣布和 FDA 协商后，主动撤回帕博利珠单抗的广泛期 SCLC 三线治疗适应证。

Study 1108 研究是 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗用于经铂类治疗失败后晚期膀胱癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，ORR 17.8%，中位 OS 18.2 个月。基于此结果， FDA 加速批准了度伐利尤单抗用于晚期膀胱癌的二线治疗。

上市后的Ⅲ期 DANUBE 验证性试验显示度伐利尤单抗±Tremelimumab 未能延长初治的晚期膀胱癌患者生存期。

2021 年 2 月 23 日，阿斯利康与 FDA 协商后，宣布自愿撤回度伐利尤单抗这一适应证。

IMvigor210（队列 2）是一项探索阿替利珠单抗二线治疗晚期尿路上皮癌患者的Ⅱ期研究。

PD-L1 阴性（IC0）患者的 ORR 8%，OS 6.5 个月，PD-L1 中高表达（IC2/3）患者 ORR 26%，中位 OS 11.4 个月，因此 FDA 加速审批了阿替利珠单抗二线治疗适应证，2017 年 4 月， FDA 进一步扩大适应证至治疗无法行顺铂化疗的晚期尿路上皮癌患者。

然而 2017 年，两项验证性试验 IMvigor211（二线）和 IMvigor130（一线）相继宣告失败。 IMvigor211 研究结果显示，在 PD-L1 高表达（IC2/3）患者中，阿替利珠单抗相比化疗未改善 OS 。

2021 年 3 月 8 日，罗氏公司和 FDA 协商后，宣布撤回阿替利珠单抗二线治疗转移性尿路上皮癌适应症。

六大适应证 PD-1/PD-L1 抑制剂或面临撤回

除了上述 4 个适应证外，还有 3 个药物的 6 个适应证面临抉择——美国 FDA 将于 4 月 27 日～29 日举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC），讨论以下加速批准而未验证临床获益的适应症的去留。

0 3

什么是加速审批？

FDA 可以根据预测临床受益的替代终点来加快批准新药申请，这种途径称为加速审批。 加速批准被用以鼓励创新药物，针对严重或危及生命的疾病，在缺少有效治疗手段的前提下，使患者尽早获得有前景的药物。

加速审批在肿瘤治疗领域中最为明显。自 2010 年以来，FDA 共加速批准了 147 个适应症，其中 82% 为抗肿瘤药物。自 2015 年以来，PD-1/PD-L1 抑制剂占抗肿瘤药物加速审批的一半。

然而，获批的条件是生产商进行更大规模的临床试验显示出临床获益，包括 OS 获益。只有验证研究达到预期，才将加速批准提升为彻底批准，否则将撤回加速批准。

FDA 肿瘤中心的主管 Richard Pazdur 教授认为有条件的获批具有重要意义，一方面允许患者早期使用潜在有益的药物，另一方面确定药物实际获益的工作可以同时进行。

0 4

加速批准的问题和对策

加速批准的问题日渐凸显。

有研究发现，加速审批的药物中，只有约一半在批准后 3 年内完成验证性试验，而且许多试验依旧依赖于替代指标而不是临床终点。也就是说半数以上的患者接受了实际上并不理想的治疗。

加速审批的问题还是在于获批研究本身。大多数批准都是基于单臂Ⅱ期研究，没有对照，样本量小。对于少见类型如 ROS1 重排肿瘤，由于患病人群少，无法开展大型随机对照研究，因此可基于和历史数据对照的单臂研究而获批，但是对于非少见肿瘤，基于低级别研究的批准应十分谨慎。

这一轮适应证「清算」不仅是对药厂的当头棒喝，对临床医生来说也是很好的警示。在为患者制定治疗决策时，只看适应证还远远不够，需要对获批研究的试验设计，关键数据，结局的统计学意义及临床意义充分了解，才能为患者选则最为合适的治疗。而超适应证用药则更不可取。

参考文献

1 https://endpts.com/a-year-after-trial-failure-astrazeneca-withdraws-imfinzis-maiden-indication-in-bladder-cancer-but-execs-look-to-the-bright-side/
2 https://www.biospace.com/article/astrazeneca-withdraws-u-s-use-of-imfinzi-as-a-treatment-for-advanced-bladder-cancer/
3 UPDATED: Merck pulls Keytrudain SCLC after accelerated nod. Is the FDA getting tough on drugmakers thatdon't hit their marks? Endpoint news/Kyle Blankenship
4 https://www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-oncologic-drugs-advisory-committee-review-status-six-indications-granted-accelerated
5 Naci H et al. Characteristics of Preapproval and Postapproval Studies for Drugs Granted Accelerated Approval by the US Food and Drug Administration. JAMA. 2017;318(7):626-636.

本文首发：肿瘤时间原创作者：邵宜

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