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肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向治疗

2021

04/20

e药安全

A-

A+

2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。

ALK 基因与众多受体酪氨酸激酶（ RTKs ）共享信号传导途径，在 ALK 基因重排的情况下，该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有 EML4 的氨基端和 ALK 的羧基端，该羧基端包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶（ TK ）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK 、 PI3K/AKT 、 JAK/STAT3 等通路，从而引起细胞向恶性转化，使细胞增殖不受控制。

ALK篇概要

靶向治疗

克唑替尼(一代)

1. PROFILE 1007研究：二线，克唑替尼 vs 化疗，PFS为7.7 vs 3.0个月，ORR为65% vs 20%

2. PROFILE 1014研究：一线，克唑替尼 vs 化疗，ORR为74% vs 45%，校正OS为59.8 vs 19.2个月

3. PROFILE 1029研究(中国人群)：一线，研究设计、研究结果与PROFILE 1014相似

阿来替尼(二代)

4. ALEX研究：一线，阿来替尼 vs 克唑替尼，PFS为25.7（研究者评估34.8个月） vs 10.4个月，颅内ORR为81% vs 50%

赛瑞替尼(二代)

5. ASCEND-3研究：二线，合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%，OS为36.2 vs 55.3个月

6. ASCEND-4研究：一线，赛瑞替尼 vs 化疗，PFS分别为16.6 vs 8.1个月，颅内ORR为72.7% vs 27.3%

7. ASCEND-8研究：一线，减量(450mg随餐)不减效[ASCEND-4研究(750mg)副作用明显]，3年OS率高达93.1%

布加替尼(二代)

8. ALTA-1L研究：一线，布加替尼 vs 克唑替尼，PFS分别为24.0 vs.11.0个月，颅内ORR为78% vs26%

恩莎替尼（国产）(二代)

9. 一项II研究：二线，ORR为52%，PFS为9.6个月，颅内ORR为70%

10. eXalt 3 研究：一线，恩莎替尼 vs 克唑替尼，PFS为25.8 vs. 12.7个月，颅内ORR为54％ vs 19％

劳拉替尼(三代)

11. CROWN研究：一线，劳拉替尼 vs 克唑替尼，12个月时PFS率为78% vs 39%[风险比：0.28]；颅内ORR为82% vs 23%，CR高达71%

TPX-0131(四代)

12. 临床前研究：ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制，TPX-0131对复合耐药突变敏感

耐药机制

13. 第二代能克服克唑替尼的大多数耐药突变，第三代对G1202R较为敏感，复合耐药突变几乎对所有耐药

14. 详见正文

基本情况

临床病理特点

ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。

检测方法

目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。

亚型分析 -了解

非EML4-ALK个案报道ALK TKI疗效与EML4-ALK相近或更好，也有少部分报道与原发耐药有关。EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中，EML4-ALK变体1（V1）占54%（19例），EML4-ALK 变体3a/b（V3a/b）占11 %（4例），EML4-ALK变体2（V2）占14%（5例），其它ALK变体7例。ALK 变体1组中基线脑转移比例为53%，非ALK 变体1组中为58%，二组患者的药物不良反应没有显著性差异。ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效，ORR（74% vs 63%）（P=0.7160，无显著性差异），DCR（CI：95% vs 63%）（P<0.05，有显著性差异），PFS1（1月 vs 4.2月）（P<0.05，有显著性差异）。非A20的EML4-ALK，个案报道与原发耐药耐药有关。

肺癌中非EML4-ALK类型（至少113种）占ALK融合的5%-10%：KIF5B-ALK，KLC1-ALK，HIP1-ALK，SOCS5-ALK，DCTN1-ALK，SQSTM1-ALK，SQSTM2-ALK，SQSTM3-ALK，SQSTM4-ALK，ZNF2-ALK，EXOC6B-ALK，BIRC6-ALK，CEBPZ-ALK，PICALM-ALK，TPR-ALK，CRIM1-ALK，STRN-ALK，PTPN3-ALK，CLTC-ALK，ZC3H8-ALK，ALK-LOC102723854，ALK-DTNB-ASXL2，GCC2-ALK，DYSF-ALK，LOC1720-ALK，PRKAR1A-ALK，MTA3-ALK，CLIP4-ALK，MPRIP-ALK，ITGAV-ALK，VIT-ALK，KCNQ-ALK，PPM1B-ALK，TFG-ALK，PLEKHA7-ALK，CMTR1-ALK，PHACTR1-ALK，LMO7-ALK，PICALM-ALK，BCL11A-ALK，EIF2AK3-ALK，PPM1B-ALK，DTNB-ALK，NR_110271-ALK，ZC3H8-ALK，STED2-ALK，FMNL2-ALK，CEP68-ALK，CUX1-ALK，FAM179A-ALK，SATB2-ALK，VPS54-ALK，ANKRD30BL-ALK，KIF13A-ALK，NCK2-ALK，SLC8A1-ALK，THADA-ALK，TLN2-ALK，WDFY2-ALK，ALK-LRPPRC，SRBD1-ALK，NCOA1-ALK，MEMO1-ALK，FBXO36-ALK，TPR-ALK，VKORC1L1-ALK，CAMKMT-ALK，MYT1L-ALK，GPD2-ALK，GPD2-ALK，LOC101929378-ALK，MTA3-ALK，MYT1L-ALK，TRIM66-ALK，SWAP70-ALK，WNK3-ALK，ERC1-ALK，FBN1-ALK，NYAP2-ALK， RIC8B-ALK，MIR4431-ALK，LOC102800447-ALK，ALK-CENPO，SRD5A2-ALK，LRP1B-ALK，ALK-ALMS1-IT1，ALK-GALNT14，ALK-LINC00907，ALK-PAX4，ALK-LOC101929723，ALK-BCL11A，LOC388942-ALK，LRPPRC-ALK，ALK-HTR4，ALK-FAM84A，ALK-KCNK3，ALK-NBEAL1，ALK-KCNG3，ALK-LOC90784，LCA5-ALK，LOC101927577-ALK，ADAM28-ALK，LINC01250-ALK，SLC8A1-AS1-ALK，XDH-ALK，LOC100288911-ALK，FTH1P3-ALK，NRXN1-ALK，PTGFRN-ALK，TPM3-ALK，PPFIBP1-ALK，FBXO11-ALK，ALK-KLHL29。

靶向治疗

克唑替尼（Cizotinib）

PROFILE 1007研究[1] （二线）：一项三期、开放试验，在347例接受过一次铂类药物治疗的局部进展或转移性ALK-阳性肺癌患者中比较了克唑替尼和化疗的疗效。化疗组患者出现疾病进展时，可以交叉进入克唑替尼治疗组。克唑替尼及化疗组的中位无进展生存期分别为7.7 vs 3.0个月，缓解率为65% vs 20%。中位总生存期无明显差异。

PROFILE 1014研究[2] （一线）：一项开放性、三期临床试验，比较克唑替尼与化疗对343例既往未接受过针对晚期肺癌的全身治疗ALK阳性的晚期非鳞状细胞的NSCLC患者的疗效。这些患者随机分为两组，分别接受克唑替尼治疗（250 mg口服，每天2次），或者接受静脉化疗（培美曲赛500 mg/m2+顺铂75 mg/m2，或卡铂，曲线下面积目标为5～6 mg/（ml·min），每3周一个疗程，共6个疗程）。对于化疗组的患者，在出现疾病进展后，允许他们转入到克唑替尼治疗组。本试验的主要终点是无进展生存期。

研究结果： 克唑替尼组的无进展生存期较化疗组显著延长（中位值，10.9个月对7.0个月）。两组的客观缓解率分别为74%和45%（P<0.001）。两组的中位总生存期均未达到（克唑替尼组的死亡风险比为0.82）。克唑替尼组的1年生存率为84%，化疗组为79%。克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。

2018年，《J Clin Oncol》公布了最终OS结果 [3]。克唑替尼组和化疗组的中位随访时间分别为45.7个月(95％CI，42.7-48.8个月)和45.5个月(95％CI，43.4-49.1个月)。两组患者的风险比HR为0.760，但无统计学意义(P=0.0978)，克唑替尼组的中位OS未达到(NR)，化疗组的中位OS为47.5个月。

交叉用药OS

校正后OS

PROFILE 1029研究[4]：一项随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群（主要是中国人群），克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似，研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。

阿来替尼（Alectinib）

ALEX研究[5]（一线）：是一项国际性、随机、开放标签的3期试验，在包括无症状CNS转移患者、既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，比较了阿来替尼（600 mg，每日2次）与克唑替尼（250 mg，每日2次）。主要终点是无进展生存期。

研究结果：数据截止2017年2月，克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访期分别为17.6个月和18.6个月（164起事件）。在布加替尼组和克唑替尼组中，12个月无进展生存率分别为68.4% vs 48.7%，ORR分别为82.9% vs 75.5%；独立审核委员会判定的中位无进展生存期分别为25.7个月和10.4个月（风险比，0.47）。在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为81% vs 50%。阿来替尼组3~5级不良事件的发生率较低（阿来替尼组41% vs. 克唑替尼组50%）。

2019年ESMO会议报道，随访37.8个月，研究者评估的PFS分别为34.8个月。

赛瑞替尼（Ceritinib）

ASCEND-3研究[6]（二线）：是一项II期，单臂研究，评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者的疗效及安全性。根据是否合并脑转移，将124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%，PFS为10.8vs19.6个月，OS为36.2vs55.3个月。最常见的不良反应包括腹泻(85.5%)、恶心(78.2%)、呕吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)及谷丙转氨酶升高(52.4%)。

ASCEND-4研究 [7]（一线）：一项随机、开放标签的III期临床研究，评估一线赛瑞替尼对比化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效。研究入组的376例患者为未接受过治疗，免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC，中位年龄54岁。按1:1比例将患者随机分配进色瑞替尼治疗组（n=189）和传统化疗组（n=187）。色瑞替尼治疗组给药：色瑞替尼750 mg/天；其中有59例存在脑转移；化疗组给药：培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5-6，四周期后培美曲塞维持治疗。按照WHO PS、脑转移和继往新辅助/辅助化疗情况将患者分层。若化疗出现疾病进展可允许患者交叉进入色瑞替尼组（交叉治疗n=80）。

研究结果： 色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周，而化疗组仅有26.9周。中位随访持续时间19.7个月（自随机化至截止日），研究实现了主要目的。在赛瑞替尼组和化疗组中，PFS分别为16.6 vs 8.1个月，ORR分别为72.5% vs 26.7% ；中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者颅内ORR分别为72.7% vs 27.3% 。另外，期中分析只完成了42.3%的需要事件，OS数据未成熟（HR=0.73, P=0.056）。最常见的不良事件（>50%）在色瑞替尼组为腹泻（85%）、恶心（69%）、呕吐（66%）以及ALT（60%）和AST升高（53%）。

ASCEND-8研究[8]（一线，亚洲数据）：

在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg空腹的疗效显著。但使用750mg空腹剂量，有很多患者因为毒性而暂停药物或者进行减量。ASCEND-8研究的设计是要看看减少剂量之后，对塞瑞替尼的疗效和安全性产生了什么样的影响。

ASCEND-8是一个随机对照临床试验、对照组采用了750mg空腹模式，然后再加上两个试验组，一组是600mg，一组是450mg。600mg组和450mg组与750mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后随餐来使用。所以在这样的剂量下我们主要是看食物对这个药物的影响，是不是有了随餐服用之后能够延缓药物的吸收，让低剂量随餐来达到更好的效果和减少它的毒性。

2020年ESMO年会上，对比塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止（2020年3月6日），74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组（450mg随餐组，n=29；600mg随餐组，n=19；750mg空腹组，n=26）。基线时，450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8% vs 26.9%），而除性别、脑转移/骨转移（450mg组脑/骨转移发生率更高）外，各组间亚洲人群基线特征无显著差异，因此，尽管研究为I期临床研究，但各组间具有可比性。数据截止时，亚洲亚组有38名（51.4%）患者仍在进行治疗，停止治疗的最常见的原因是疾病进展（25/74，33.8%）。

最新结果显示，ASCEND-8研究中的亚洲亚组，塞瑞替尼450 mg/d随餐组3年PFS率高达58.9%。目前最长随访时间已经超过38个月，经盲法独立评审委员（BIRC）评估，塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS和中位总生存期（OS）仍未达到， 3年OS率高达93.1%。塞瑞替尼450 mg/d随餐组的DCR高达96.6%，ORR高达82.8%。

亚洲亚组OS

亚组亚组PFS

安全性方面，和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级别胃肠道AE（恶心、腹泻和呕吐）的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和2例（7.7%）患者发生3/4级胃肠道AE。

ASCEND-8研究[9]（一线，全球数据）：2020年WCLC会议公布了意向治疗（ITT）人群中位随访37.65个月后的更新数据。至2020年3月6日研究结束时，全分析集共包括306名经治和初治的患者，其中疗效分析包括198名初治患者（450mg随餐组，n=73；600mg随餐组，n=51；750mg空腹组，n=74）。三组经研究者评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，其中450mg随餐组的ORR达到75.3%，DCR为94.5%；750mg空腹组的ORR为78.4%，DCR为93.2%。450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相似，但是450mg随餐组的缓解持续时间（DoR）更长，两组分别是未达到和25个月。

研究者评估的疗效

研究者评估的DoR

脑转移： 在基线无脑转移的患者中，450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相当（ORR：79.6% vs 84.9%；DCR：89.8% vs 96.2%）。而在基线就有脑转移患者在接受塞瑞替尼450mg随餐组和750mg空腹组中基线脑转移患者的ORR分别是75.0%和52.4%，DCR分别是91.7%和76.2%。对于基线有脑转移患者，450mg随餐方案和750mg空腹方案同样获得较好缓解，而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势。

布加替尼（Brigatinib）

ALTA-1L研究 [10]（一线）：一项开放标签的多中心、随机、3期试验，在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中，比较了布加替尼和克唑替尼的疗效和安全性。将既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分组（275例），分别接受布加替尼每日1次、每次180 mg（包括7日的90mg导入期）治疗，或者克唑替尼每日2次、每次250 mg治疗。主要终点为无进展生存期，次要终点包括客观缓解率和颅内缓解。

研究结果： 第一次期中分析时（99起事件），布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。在布加替尼组和克唑替尼组中，12个月无进展生存率分别为67% vs 43%，ORR分别为71% vs 60%；在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为78% vs 29%。最常见不良事件为胃肠道症状、血肌酸激酶水平升高和血谷丙转氨酶水平升高。

2020年，J Clin Oncol发表了 ALTA-1L研究的第二次中期分析数据 [11]。布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为24.9个月和15.2个月。 PFS分别为24.0 vs.11.0个月(HR0.49，BIRC评估) [研究者评估的PFS为29.4vs9.2个月] ， ORR分别为74% vs 62%；在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为78% vs26%。

恩莎替尼

一项II研究[12] (二线) ： 2019年12月31日，Lancet Respir Med上发表了盐酸恩莎替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果，该研究是由广州中山大学肿瘤医院张力教授牵头发起。入组了160例克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，给予恩莎替尼225mg QD治疗方案（空腹或与食物同服），主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果： 恩莎替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群IRC- ORR为52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）为93% （95%CI，88-97）。研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月（95%CI，7.4-11.6）。 颅内疗效： 40例脑转移基线可测量的患者中，颅内客观缓解率（iORR）为70%（28/40；95% CI，53-83），颅内疾病控制率（iDCR）为98%（39/40；95 CI，87-100），恩莎替尼对颅内有显著的疗效。

安全性： 与治疗相关的最常见的不良事件是皮疹(56%)、ALT升高(46%)、AST升高(41%)、肌酐升高(19%)、便秘(18%)、瘙痒(18%)和面部水肿(16%)。36例(23%)患者发生了与治疗相关的3级不良事件，未报告与4级治疗相关的不良事件。

eXalt 3 研究[13] (一线) ：是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。2020年WCLC会议上发表的III期eXalt3试验结果显示，与克唑替尼相比，恩沙替尼的中位PFS明显更长（25.8 vs. 12.7个月；P =0.0003）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼的中位PFS尚未达到，而克唑替尼则为12.7个月。在改良的ITT人群中，恩沙替尼和克唑替尼的ORR分别为75％和67％；在有脑转移的患者中，恩沙替尼的颅内ORR为54％，克唑替尼为19％。

劳拉替尼（Lorlatinib

CROWN研究 [14](一线) ：我们开展了一项全球性、随机、3期试验，本试验纳入了既往未因转移性疾病接受过全身性治疗的296例晚期ALK阳性NSCLC患者，并比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效。

研究结果： 1. 在劳拉替尼组和克唑替尼组中，12个月时PFS率为78% vs 39%，疾病进展或死亡的危险比为0.28 ； ORR为76% vs 58% ；2. 脑转移， 在有可测量的脑转移的患者中颅内缓解率分别为82% vs 23%，劳拉替尼组71%的患者达到了颅内完全缓解。3. 劳拉替尼组最常见的不良事件包括高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病和认知受影响。劳拉替尼组的3级或4级不良事件（主要是血脂水平改变）数量超过克唑替尼组（72% vs. 56%）。两组分别有7%和9%的患者因不良事件停止治疗。

TPX-0131

2020年AACR会上，Turning Point Therapeuti公司的崔景荣博士公布了有关第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据[15]，崔景荣博士也是第一代ALK靶向药克唑替尼的发明人。

第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如L1196M, G1269A、F1174L)，但溶剂前沿突变如G1202R将会引起一二代ALK抑制剂普遍耐药。 第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G1202R较为敏感，但对复合耐药突变(如G1202R/L1196M)却并不敏感 。

TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于与作用位点L1196、G1202等一系列管家基因突变的结合，发挥其作用效果，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变，包括溶剂前沿突变（G1202R）、守门突变和和复合突变（图1）。

图1 TPX-0131与ALK的结合模型

敏感性高、效果明显：根据报道的数据显示， TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类复合突变都有相当高的敏感性，半抑制浓度（IC50）值均不高于6.6 （表1）。

表1 TPX-0131激酶对野生型和突变体ALKs的活性

对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，TPX-0131都具有比其他TKI更低的IC50值（表2），意味着四代ALK的TPX-0131在这些靶点的敏感性更高、效果更好，甚至可能会影响到一线、二线及三线药物布局。但是，值得注意的是，TPX-0131对I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的结果并不理想，反而二、三代ALK-TKI对此更为敏感、效果更好（表2）。

表2 四代药抑制单个突变的比较

TPX-0131是一系列EML4-ALK复合突变最有效的抑制剂，而第1代、第2代和第3代ALK药物均表现为较低的活性和敏感性（表3）。

表3 四代药抑制复合突变能力的比较

ALK耐药机制

ALK依赖性耐药： ALK激酶结构域耐药突变，ALK基因拷贝数扩增。

非ALK依赖性耐药： 细胞内旁路激活（如EGFR突变或磷酸化，KRAS突变和c-KIT扩增），组织学、表型等其他改变。

第一、二代ALK TKI耐药

第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如L1196M, G1269A、F1174L)，但溶剂前沿突变如G1202R将会引起一二代ALK抑制剂普遍耐药。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G1202R较为敏感。

一二代常见耐药突变

应对策略

耐药敏感性

A：劳拉替尼对常见耐药突变疗效 [16]

绿色：IC50 ≤ 50 nM，黄色：IC50 > 50 <200 nM，红色：IC50 ≥ 200 nM

第三代ALK TKI耐药

Satoshi Yoda等[17]使用二代测序检测了20名劳拉替尼耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，其中7名患者检出ALK复合突变，提示ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制。

来源： “ 希望树 ”

公众号

劳拉替尼治疗前后ALK突变情况[17]

急需要新一代ALK-TKI抑制剂应对复合突变，期待TPX-0131等药物尽早进入临床研究。

参考文献

[1]Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2385-94. doi: 10.1056/NEJMoa1214886.

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