中国患者近12.6万人：Leber 遗传性视神经病变（LHON）
携带LHON mtDNA致病突变的男性（有症状或无症状）不会将突变遗传给下一代；而携带突变的女性（有症状或无症状）则会将突变传给全部后代。
来自母亲的印记——Leber 遗传性视神经病变（LHON）
来源：浙江大学遗传学研究中心
Leber 遗传性视神经病变（Leber's Hereditary Optic Neuropathy，LHON），是一种视网膜神经节细胞及其轴索受到病理性损害后发生退行性变的线粒体遗传病（即母系后代可能发病，而父系后代不发病）。
这一疾病由德国眼科医生 Theodor Leber于1871年首先发现，目前全球患者约67.5万人，其中中国12.6万人。患者通常表现为双眼无痛性的急性视力下降，尤其18-20岁的男性青年好发。LHON由遗传因素、环境因素或两者共同作用所致，其中线粒体DNA突变是Leber遗传性视神经病变的主要分子发病基础。
LHON的临床表现
LHON主要累及青壮年男性，发病年龄为10-35岁，临床上表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，患者可呈现轻度、中度、重度到极重度不同程度的视力损害；急性期视乳头充血，周围毛细血管扩张、迂曲，神经纤维层肿胀；晚期颞侧视盘苍白，视神经萎缩（图 1）；常见的视野缺损为中心或旁中心暗点，视觉诱发电位振幅和潜时异常；母系成员有发病或携带者家族史，mtDNA检测确定有突变存在；CT或MRI检查排除颅内肿物及中枢神经系统疾病。
图 1 LHON患者眼底照片
mtDNA突变和LHON
线粒体是真核细胞中的一种细胞器，被誉为细胞的“动力工厂”和“氧化中心”，提供细胞代谢所需90%的ATP，也是细胞内产生自由基的主要场所。线粒体具有自身的基因组，即线粒体DNA（mtDNA），编码37个基因（包括线粒体蛋白质合成所需的22个tRNA基因和2个rRNA，以及编码呼吸链复合体必需的13个多肽）。每个线粒体中有2-10 个mtDNA，每个细胞中含1,000-10,000 个拷贝，尤其在卵母细胞中存在数十万个拷贝（图 2）。
在受精过程中，mtDNA只通过卵细胞将其中的遗传信息传递给下一代，使得子代中的mtDNA序列和母亲一致，即母系遗传。因此，mtDNA突变导致的疾病具有母系遗传的特点，包括母系遗传性疾病（LHON、母系遗传性耳聋和其他神经肌肉疾病等）和复杂性疾病（包括癌症、帕金森病、糖尿病、高血压等）。mtDNA突变为LHON发病的主要分子基础。目前已发现六十多个LHON相关的mtDNA突变，分为原发突变和继发突变。MT-ND4 11778G>A、MT-ND6 14484T>C和MT-ND1 3460G>A是LHON的三个原发突变，其仅发生在LHON家系中，改变了进化上中度或高度保守的氨基酸，引起线粒体呼吸链复合体I结构和功能异常，造成能量代谢障碍，最终诱发LHON。继发突变（如MT-ND1 3394T>C，MT-ND6 14502T>C，MT-TM 4435A>G和MT-TT 15951A>G等），常与原发突变协同作用影响LHON的表型表达，这类突变在LHON家系中存在，也以低于LHON人群的频率出现在正常人群中。
本研究团队自2004年起，在全国范围内收集了2000个中国汉族LHON家系，对其进行临床、遗传和线粒体基因组分析，并绘制了中国汉族LHON人群的基因突变频谱。但LHON的不完全外显、表型差异以及男性多发等特征，表明其他因素（如其他线粒体基因、核基因和环境因素等）在疾病表型调控中发挥重要作用。
图 2 线粒体和mtDNA
核修饰基因和LHON
LHON家族内成员和家系之间呈现的表型差异和不完全外显的原因目前还不清楚。大部分LHON家系中男性发病率多于女性（男性好发）的现象提示X染色体上的核修饰基因在LHON的发生中起着重要作用。Bu XD等通过分离分析提出LHON发病的“双基因假说”，即LHON发病是由一个mtDNA突变和一个核基因相互作用所致。Hudson等通过对多个欧洲家系进行X染色体基因的扫描发现DXS8090-DXS7487可能为LHON发病的易感性区域。Shankar等在一个携带同质性G11778A突变的巴西大家系中进行X染色体连锁分析，发现Xq25-Xq27.2为LHON的易感性区域。不同人群的外显率以及男性高发等特点提示X连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中起着决定性作用，然而这类基因三十年来一直未被鉴定，是公认的线粒体疾病研究中的难题。
管敏鑫团队发现YARS2基因突变会增加携带m.11778G>A突变家系成员的外显率，该基因编码线粒体酪氨酰合成酶，基因突变后，导致线粒体tRNA代谢障碍，加剧线粒体功能障碍，达到LHON发病的阈值，从而产生临床症状（Hum Mol Genet, 2016）。我们的最新研究表明ATP合酶生物发生相关的PRICKLE3基因突变与LHON相关。我们通过对多个中国汉族LHON家系进行全外显子测序分析，在易感区段Xp21.1-q21 中发现了PRICKLE3（Xp11.23）上存在一个错义突变c.157C>T（p.Arg53Trp）,对携带仅携带m.11778G>A突变组、同时携带m.11778G>A和c.157C>T突变组和正常对照的永生淋巴细胞系进行功能分析。
结果显示，携带双突变组的ATP合成酶组装、稳定性和功能异常，双突变组比单突变组线粒体功能异常明显，这提示，PRICKLE3突变加重了m.11778G>A突变相关LHON的表型表达。Prickle3缺陷小鼠表现出明显ATP合酶缺陷和视网膜神经节细胞退行性变这一LHON的关键表型。本研究进一步诠释了LHON的致病机制，丰富了核基因与线粒体基因的相互作用机理，也将为临床转化提供科学依据（J Clin Invest, 2020）（图 3）。
图 3 PRICKLE3与m.11778G>A导致LHON的发病机制
LHON的诊断和咨询
LHON的诊断需结合患者的临床表现，眼科相关检查及基因诊断。家族史、发病年龄、病史、视野、眼底等临床特征是本病诊断的重要依据。目前临床上常使用支持疗法和神经营养疗法两种方法治疗LHON，但疗效均不理想。
支持疗法：根据患者的需求，为其提供辅助设施（如低视力教具等），积极治疗其他疾病（如糖尿病和癫痫），并警惕新的并发症（如心肌病和神经性耳聋）。建议患者戒烟、戒酒，避免与有毒物质接触（如一氧化碳，亚硝酸物等），注意缓解生活中的压力。
神经营养疗法：复合维生素，琥珀酸盐，辅酶Q10（CoQ10）及其衍生物等，用于恢复急性期患者视盘血液循环，对视力恢复起辅助作用。艾地苯醌（Idebenone）是一种CoQ10的类似物，对于发病早期以及视力相对较好的患者可以取得一定的疗效，并已在欧洲获得批准应用与临床，但其长期的安全性和有效性还有待进一步研究。
遗传咨询
★
先证者的父母
先证者的父亲不会有携带致病突变的风险，其母亲通常携带mtDNA致病突变，但不一定发病。约40%的LHON个体否认有LHON的家族史。
先证者的同胞
先证者同胞的风险取决于母亲的遗传学状况，如果母亲携带mtDNA致病突变，先证者的所有同胞将遗传该突变，但临床上可能有或无症状（见先证者的子代）。
先证者的子代
携带LHON mtDNA致病突变的男性（有症状或无症状）不会将突变遗传给下一代；而携带突变的女性（有症状或无症状）则会将突变传给全部后代。mtDNA致病突变的存在无法预测视力丧失发生的年龄、严重程度和进展速度。
对于18岁以下的无症状个体不建议进行检测，以避免这种信息可能引起的焦虑以及受歧视的风险，从而对其健康产生不利的影响。
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