20年来首突破，达格列净被批准用于慢性肾脏病的治疗，为慢性肾病患者提供了新利器

天津大学泰达医院  李青

4月30日，美国FDA正式批准达格列净用于治疗慢性肾脏病，这是继20年前沙坦类降压药被批准用于治疗慢性肾脏病后，慢性肾脏病治疗领域20年来首个突破。甚至可以说，以达格列净为代表的列净类降糖药（SGLT2抑制剂）掀起了慢性肾脏病治疗的第二次革命。

精炼一句话：非糖尿病的慢性肾脏病患者也可以使用达格列净治疗了。

列净类降糖药通过抑制肾小管对葡萄糖和钠的重吸收，促进葡萄糖从尿中大量排出，形成“人工糖尿”，以此达到降糖的目的。因钠离子也从尿中大量排出，所以降糖的同时还有利尿、降压作用。

随后的大量临床研究发现，列净类降糖药在降糖的同时，还有明确的心血管保护作用和潜在的肾脏保护作用。在此基础上，卡格列净进行的临床研究证实了列净类降糖药对糖尿病人具有明确的肾脏保护作用。

基于大量研究证据，美、欧、中等各大指南都批准了列净类降糖药对糖尿病合并心血管疾病、合并心血管高危因素（比如高血压、高脂血症、肥胖、抽烟等）、合并心衰及合并慢性肾脏病治疗的适应症并推荐为首选用药。

达格列净还被各大指南批准用于非糖尿病人心衰的治疗。也就是说，不是糖尿病人发生的心衰，也应该选择降糖药达格列净。这个推荐使列净类降糖药首次跳出了降糖治疗的界限。

此次达格列净用于非糖尿病的慢性肾脏病治疗适应症的获批，使以达格列净为代表的列净类降糖药的临床地位得到了进一步升华，称其为“神奇”一点都不为过。

在目前所有的降糖药（包括胰岛素）中，只有列净类降糖药和肽类降糖药（GLP-1受体激动剂）在降糖之外具有器官保护作用，这也是此二类药领跑于其他降糖药的根本原因。

列净类降糖药的临床历程与沙坦类和普利类降压药的历程有些类似。沙坦类和普利类降压药以降压药面世，但在使用过程中被证实有降尿蛋白和肾脏保护作用，所以，沙坦类和普利类降压药跳出了单纯降压的界限而用于慢性肾脏病大量蛋白尿患者的治疗。

大量研究已经证实，列净类降糖药与沙坦类降压药对肾脏有双重保护作用，二者联合1+1＞2。

此次达格列净获批用于治疗慢性肾脏病的依据来自于DAPA-CKD研究。

DAPA-CKD研究是一项国际性多中心随机双盲试验，共纳入21个国家、386个中心的4304例患者，其中包括中国210患者。

达格列净的用量是每天一片10mg，并和安慰剂对照。

入选的病例都是慢性肾脏病患者，伴有或不伴有2型糖尿病，必需满足如下条件：

1、≥18岁；

2、肾小球滤过率25~75ml/min之间；

3、微量或大量蛋白尿，UACR（尿微量蛋白肌酐比值） ≥200 至 ≤5000 mg/g；

4、此前已经接受稳定最大耐受剂量的ACEI（普利类降压药）或者ARB（沙坦类降压药）超过4周。

研究病例排除了下列患者：

1、多囊肾病；

2、狼疮性肾炎；

3、ANCA相关性血管炎肾炎；

4、入组前6个月内接受免疫抑制剂治疗者。

观察的终点指标是：

1、估算肾小球滤过率持续下降超过50%；

2、终末期肾病（尿毒症）；

3、因肾脏病或心血管疾病死亡。

研究结果显示，在标准治疗基础上，达格列净可降低2~4期有蛋白尿的慢性肾脏病患者肾衰及心、肾死亡风险达39%。

具体结果是：

1、达格列净可降低患者透析、肾移植或肾性死亡风险达34%；

2、达格列净可降低心血管死亡或心衰住院风险达29%；

3、达格列净可降低全因死亡风险达21%。

而亚组分析发现，无论男性、女性，无论年龄大小，无论哪个国家，无论人种，无论是否有糖尿病，无论尿蛋白多少，无论肾小球滤过率45ml/min以上还是以下，疗效（结局）都是一样的。

这是一个非常显著的疗效。DAPA-CKD研究进一步夯实了达格列净的心、肾获益证据链。

简而言之，除了多囊肾、狼疮性肾炎和ANCA相关性肾炎之外，有蛋白尿的慢性肾脏病患者比如IgA肾病、膜性肾病等都可以使用达格列净治疗。

至此，列净类降糖药可用于以下患者：

1、2型糖尿病患者；

2、2型糖尿病合并心血管疾病、心衰、慢性肾脏病患者，建议首选；

3、2型糖尿病合并心衰患者，建议首选；

4、2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，建议首选；

5、2型糖尿病合并心血管高危因素比如高血压、高脂血症、抽烟、蛋白尿等的患者，应该首选；

6、慢性肾衰患者，可使用达格列净；

7、除多囊肾、自身免疫性肾病外的慢性肾脏病患者，可使用达格列净。

至于卡格列净、恩格列净及新上市的艾托格列净能否用于非糖尿病肾病患者的治疗，有待于得到批准。

至于狼疮性肾炎和ANCA相关性肾炎等自身免疫性疾病导致的肾病以及多囊肾能否使用列净类降糖药，则有待于进一步研究。

在副作用方面，除了生殖道感染之外，达格列净表现出良好的安全性。因不良反应导致的治疗中断率与安慰剂一样低，特别关注的不良事件包括截肢、骨折、糖尿病酮症酸中毒、低血糖、肾脏严重不良事件、血容量不足等，达格列净的发生率与安慰剂组相当。

在价格方面，达格列净在美国售价目前仍为14美元/片；刚进入中国时，在我国的售价是18元/片，经国家谈判后降至4.1元/片。每天一片，每月不到150元。如此优秀的药物，如此实惠的价格，实实在在的给慢性肾脏病患者带来了医疗科技红利。

国外有学者评论说：“慢性肾脏病患者的治疗选择有限，尤其是那些不伴2型糖尿病的患者，达格列净具有改变全世界慢性肾脏病患者疾病管理策略的潜力。”

DAPA-CKD研究也会成为慢性肾脏病和糖尿病临床研究历史上一个里程碑式的研究。FDA的批准，将直接推动慢性肾脏病治疗指南的重新修订，带来了慢性肾脏病治疗的第二次革命。