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科研 | NPJ BIOFILMS MICROBI ：血液透析患者的肠道菌群紊乱与全因死亡

2021

05/09

微生态

A-

A+

肠道菌群紊乱可以触发局部和全身炎症，导致多种不良预后。

导读

与正常人群相比，接受透析治疗的终末期肾病(ESKD)患者的预期寿命明显缩短。研究表明尿毒症可以改变肠道菌群的正常组成和功能，导致肠道菌群紊乱。而肠道菌群紊乱可以触发局部和全身炎症，导致多种不良预后。已有研究表明肠道菌群多样性降低与同种异体造血干细胞移植患者和住院的慢性阻塞性肺炎患者的较高死亡风险有关。然而，ESKD患者肠道菌群失调、炎症与不良结局之间的关系尚不清楚。该文作者研究了血液透析患者中肠道菌群失调与全因死亡率的相关性。在中位随访2.1年后，具有较高肠道菌群多样性(高于中位)的血液透析患者的死亡风险比具有较低多样性(低于中位)的患者低74%。然后，作者在匹配的病例对照研究中比较了非存活者和存活者之间的肠道菌群组成，发现非存活者的肠道菌群多样性明显低于存活者，而促炎细胞因子明显高于存活者。值得注意的是，产生短链脂肪酸的Succinivibrio（琥珀酸弧菌属）和Anaerostipes的相对丰度在非存活者中显著降低。因此，这种特殊的肠道菌群特征可能与血液透析患者死亡风险增加相关，并可被用于甄别具有不良预后的患者。

论文ID

原名：Gut dysbiosis and mortality in hemodialysis patients

译名：血液透析患者的肠道菌群紊乱与全因死亡

期刊：NPJ Biofilms and Microbiomes

IF：7.067

发表时间：2021.03

通讯作者：Szu-Chun Hung

通讯作者单位：中国台湾慈济大学医学院肾脏病科

试验设计与方法

1 研究对象：

1.1 纳入标准：2017年11月至2018年2月，在台北慈济医院透析中心每周进行3次血液透析，至少持续3个月ESKD患者。

1.2 排除标准：

患者罹患活动性恶性肿瘤；

患者罹患肝硬化；

患者入组前3个月内使用抗生素。

2 实验设计

2.1 队列研究:

2.2 病例对照研究:

2.3 菌群测序方法：16S核糖体RNA基因测序法

试验结果

1. 病例特征

本研究共纳入109例患者。平均年龄68.4±10.4岁，其中男性57人，女性52人；49.5%患者罹患糖尿病(n =54)，45.9%患者罹患心血管疾病(n =50)。透析的中位时间8.0(4.6-11.0)年。109份粪便样本接受菌群基因测序，过滤后合并的reads总数为17,520,918个，筛选后11,968,852个reads纳入分析。根据 Simpson 指数，将患者划分为高多样性组和低多样性组，来评估肠道菌群多样性和死亡率的潜在关系。研究发现较低的多样性可能有较高的心血管疾病（CVD）和其他共患病的患病率；具有较低的主观整体评估评分(SGA)、身体活动量表老年人评分(PASE)、血浆全段甲状旁腺浓度；具有较高炎症指标，包括白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)（表1）。肠道菌群多样性Simpson指数与几个基线变量显著相关，包括体重指数(BMI) (rs= 0.252, P=0.008)、SGA分值（rs=0.263, P =0.008)、PASE评分( rs =0.309, P= 0.004) 、IL-6 (rs=−0.293,P = 0.002)、TNF-α(rs =−0.264,P = 0.011)(图1)。校正年龄、性别、Charlson共病指数后，上述相关性依旧显著。

表 1 根据中位辛普森指数分组患者的基线特征

图 1 与 Simpson 指数相关的指标。单因素分析与Simpson指数的相关性，BMI(a)、SGA评分(b)、PASE评分(c)、IL-6(d)、TNF-α(e)。

2. 菌群多样性与患者生存

中位随访2.1年后，15例(13.8%)患者死亡。大多数死亡原因是由于非心血管事件 (n=11)，4例患者由于心血管事件死亡。最常见的原因非心血管事件死亡为感染(n= 5)和恶性肿瘤(n= 2)。Kaplan-Meier分析显示，多样性较低的患者(n=54)的死亡风险显著高于多样性较高的患者(n= 55) (P= 0.015)(图2)。高多样性组估计总存活率为94.5%，低多样性组估计总存活率为77.8%（表2）。基线肠道菌群多样性与全因死亡风险显著相关。经过年龄、性别和共患病校正后，多样性较高的患者比多样性较低的患者死亡率降低74%(HR=0.26; 95%CI0.07-0.95, P= 0.041)。

共有24例心血管事件，包括非致死性心肌梗死(n= 10)、非致死性卒中(n=3)、充血性心力衰竭住院(n= 7)和心源性死亡(n= 4)。28名受试者发生需要住院治疗的感染事件，包括肺部感染(n=13)、泌尿生殖系统感染(n=2)、胃肠道或肝胆感染(n=2)、皮肤和软组织感染(n=4)、血流感染或脓毒症(n=4)、其他感染(n=3)。较高的菌群多样性与较低的心血管事件风险显著相关。

表 2 依据辛普森指数分组患者的全因死亡率相对风险的多变量Cox回归分析

图 2 Kaplan-Meier分析曲线。血液透析患者Simpson指数的中位数进行分组，以评估未校正的全因死亡风险。

3. 非存活患者和存活患者的基线特征

总体上，非存活者(n= 15)的年龄大于存活者(n= 94)(表3)。两组在性别、糖尿病患病率、心血管疾病发生率、透析年限、体育活动和营养状况(包括SGA评分) 、BMI、血清白蛋白等指标可比。此外，在已知会影响肠道菌群的药物使用，以及蔬菜、水果或肉类的饮食消费模式方面，两组之间也没有显著差异。但是，非存活组患者的总胆固醇水平和低密度脂蛋白显著较低，而IL-6和TNF-α浓度较高。此外，与存活组患者相比，非存活组患者使用动静脉瘘作为血管通路的比例显著更低。

表 3 根据存活状况分组的患者基线特征（匹配前）

4. 根据生存情况配对分组的后肠道菌群特征

根据年龄和性别，对14例非存活患者进行匹配（1:4），56名存活者入组作为对照(表4)。1例非存活者被排除在分析之外，是因为找不到符合条件的匹配对象。除了匹配后存活组的SGA得分较高之外，匹配前后的两组基线特征基本一致。

表 4 根据存活状况分组的患者基线特征（匹配后）

在门水平上，两组患者的肠道菌群丰度没有显著的差异。两组中，大多数类群中属于拟杆菌门 (存活者和非存活者的相对丰度的中位数分别为59.3%和61.7%)。其次，是厚壁菌门( 存活组和非存活组分别为 26.3%和23.2%， P = 0.895)和变形菌门(存活组和非存活组分别为6.9%和7.0%，P=1.000)。两组间的厚壁菌门/拟杆菌门比值也没有差异(存活组和非存活组的比值分别为0.45和0.35, P=0.941)。在属水平上，两组患者的肠道菌群肠型分布上也无显著差异。拟杆菌型在两组中占主导地位(存活组83.9%，非存活组71.4%)，而后是普氏菌肠型 (存活组16.1%，非存活组21.4%)。

α-多样性分析显示，两组间差异显著。非存活患者的α-多样性显著较低，Simpson指数(P= 0.007)和Shannon指数(P= 0.028) ( 图3)。两组间肠道菌群组成(β-多样性)差异不显著(P =0.482)。LEfSe分析显示，在不同的分类水平，共有32个类群丰度有显著差异(图4)。在属水平上，Parabacteroides，琥珀弧菌属和Anaerostipes在存活者中丰度较高(图5)。相反，非存活组患者肠道中颤螺旋菌属、无色杆菌属、土壤杆菌属、PSB_M_3、乳杆菌属、vadinCA02、Alloscardovia、厌氧芽胞杆菌属、Devosia、耶尔森氏鼠疫杆菌丰度较高。

图 3 匹配后非存活患者和存活患者不同α-多样性指标的比较。Simpson指数（a）Shannon指数（b）。

图 4 两组患者肠道菌群显著差异的类群进化分枝图。（a）在属水平丰度差异的肠道菌群类群，LDA评分>2。（b）红色条和绿色条分别代表非存活患者和存活患者显著高表达的类群。

图5 匹配后的非存活组和存活组患者在属水平上的相对丰度。与存活患者相比，非存活组患者肠道中Parabacteroides, Succinivibrio, Anaerostipes的丰度较低。

讨论

CKD是一个日益增长的公共健康问题，增加患者的死亡风险。该研究发现较低的肠道菌群多样性与维持性血液透析的ESKD 患者较高的死亡率相关。存活患者的肠道菌群多样性比未存活患者的肠道菌群多样性更高。这一结果与已有的理念（肠道菌群多样性是重要的健康指标）一致。此外，我们的研究也提示独特的肠道菌群构成在ESKD患者预后中发挥重要作用。此外，产短链脂肪酸的珀酸弧菌属和 Anaerostipes在非存活组患者肠道内丰度较低，提示ESKD中特殊的肠道菌群构成与患者的增加死亡风险相关。

肠道菌群失调是是指正常或健康的肠道菌群组成，可以定义为病原体的滋生、有益菌群减少和/或菌群多样性的降低。已有报道指出，很多的胃肠道疾病和非胃肠道疾病患者的肠道菌群多样性降低，如炎症性肠病、肥胖症、高血压、糖尿病、高血压、CKD。我们的结果证实了之前的研究结果，表明多样性较低的ESKD患者更有可能并发心血管疾病和较高的Charlson共病指数。值得注意的是，尽管更加多样化的肠道菌群通常被认为可以构成更健康的宿主-菌群关系，最近的代谢组学研究表明，在健康人群中，某些肠道源性尿毒症毒素与肠道菌群多样性有很强的正相关。因此，需要大规模和更加的综合组学研究来增加我们对肠道菌群多样性和CKD患者健康之间复杂的相互作用的理解。

较低的肠道菌群多样性与较差的生存率之间的联系，部分可能是由于发生心血管疾病和感染的风险增加。已有研究提示肠道菌群多样性与血压和动脉硬化呈负相关。虽然还没有发现冠状动脉疾病和心力衰竭与肠道微菌群之间的相关性，但是近期的研究已经确定了相关的微生物代谢途径，特别是氧化三甲胺、次级胆汁酸和SCFAs的产生。可以合理推断，肠道菌群失调可能增加感染的风险。有研究提示，在肝移植患者的肠道菌群多样性降低与增加血流感染风险的相关。该研究表明较低的肠道菌群多样性与心血管事件发生的风险显著相关，但与感染相关的住院治疗没有显著相关，两者发生的风险差异可能与这个研究中血流被污染的较低的概率有关。

在ESKD中，炎症可能是连接肠道菌群失调与不良结果的中介。慢性微炎症是CKD患者的一个特征，但其具体机制尚不清楚。该研究对ESKD中较低肠道菌群多样性和炎症之间关系的发现与之前的研究结果一致，并强烈支持肠道菌群失调参与CKD慢性炎症的发生和进展。除了多样性，该研究还发现非存活患者和存活患者之间的显著差异的肠道菌群类群。产短链脂肪酸的珀酸弧菌属和Anaerostipes在存活组患者肠道内丰度较高。短链脂肪酸已被证明对宿主生理有广泛的影响，包括抗炎作用和维持肠道完整性。肠道菌群在宿主免疫系统的发育中起着重要作用。免疫系统的进化，在很大程度上了，是维持其与高度多样化的微生物群的共生关系。然而，在尿毒症情况下，这种内稳态的破坏可能会阻碍肠道菌群的抗炎反应。

我们的研究有几个局限性。首先，鉴于观察性研究的性质，我们的结果并不支持因果关系。第二，只在基线时收集粪便样本。在生存状态较差的ESKD患者中，肠道菌群多样性可能随着时间的推移而减少，并在死亡时间发生前后达到最小值。第三，虽然我们排除了入组前3个月使用过抗生素的患者，但抗生素对肠道菌群的长期影响不能排除。第四，我们在本研究中只研究了肠道菌群和临床结果之间的相关性。需要进一步研究CKD患者肠道微生物组的功能特征是否与任何特定类群变化一样重要或更重要。第五，本研究样本量和死亡人数相对较少，无法在多变量分析中进一步调整相关协变量，也无法进行亚组分析来研究肠道菌群对不同病因死亡的影响。最后，研究队列年龄较大，透析年限较长，糖尿病和心血管疾病的患病率高于其他研究。因此，研究结果可能不能推广到所有血液透析人群。

结论

这项研究表明肠道菌群多样性和特殊菌群的丰度与接受维持性血液透析的ESKD患者全因死亡率密切相关。炎症可能与肠道菌群失调导致的病原菌增加有关。未来，需要更大的样本量和更长随访时间的研究来验证该观察结果，并评估针对特定菌群靶点的干预措施能否改善血液透析患者的预后。