新免疫检查点，怀越生物NKG2A单抗，在美国获批临床试验

2021

05/11

生物世界

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NKG2A是一种充满潜力的新的免疫检查点抑制剂。

2021年5月7日，上海怀越生物科技有限公司宣布，公司在研免疫检查点项目 NKG2A单抗 新药临床试验申请（IND）已在美国获批。NKG2A单抗预计在2021年下半年启动美国患者入组，未来将探索与PD-L1抗体等联合用药方案。

NKG2A单抗 是上海怀越自主研发的免疫检查点抗肿瘤药，将用于治疗局部晚期转移性实体瘤患者。全球范围内仅有两个NKG2A靶点单克隆抗体药物进入临床阶段，包括阿斯利康的Monalizumab和百时美施贵宝的BMS-986315，国内未有相关靶点的抗体药物开发报道。上海怀越开发的NKG2A单抗具有相对于海外竞品Monalizumab更高的亲和力，优于Monalizumab的体外活性。

NKG2A主要表达在NK细胞，NK T细胞。NKG2A可以与CD94蛋白结合形成异源二聚体，配体结合以后激活NKG2A，激活细胞内的抑制性信号通路，抑制来自激活型受体的的激活信号，最终抑制NK细胞的活性。NKG2A的天然配体是HLA-E分子，在正常情况下HLA-E的表达量很低，但是在大部分的肿瘤细胞表面，HLA-E的表达量上升，从而抑制NK细胞的活性，避免被NK细胞杀伤。因此NKG2A抗体可以通过阻断这一抑制信号，从而释放NK的杀伤活性，起到抗肿瘤的作用。

近期国际顶级生物学期刊《Cell》杂志刊发的一篇文章，报道了一种利用NKG2A抗体的免疫疗法组合，极大地促进机体的抗肿瘤能力。

NKG2A抗体作用原理图

NKG2A是一种充满潜力的新的免疫检查点抑制剂。NKG2A的抑制性信号通路与现有的免疫抑制点通路互补，主要体现在两个方面。首先，NKG2A抗体主要激活NK细胞，现有的PD1/PDL1主要针对T细胞，联用能促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。其次，NKG2A使用的信号通路不同，配体不同，可以改善由于其他药物长期使用引起的免疫耐受的问题。因此新型的NKG2A抗体的开发有望与现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。

虽然NKG2A抗体极具潜力，但是其开发极具挑战。NKG2受体家族具有多种受体，包括NKG2A，NKG2C，NKG2D和NKG2E等。这些受体有些具有抑制作用，有些具有激活作用。这些受体的氨基酸序列具有高度的同源性，其中人的NKG2A和NKG2C同源性为90%，和NKG2E的同源为71%。虽然NKG2C和NKG2E与NKG2A在胞外段序列非常类似，但是在功能上完全相反，对抗体的选择性要求很高。怀越生物在利用睿智化学的多维度筛选平台，运用多抗原交叉筛选策略，综合多重功能表征优化，最后拿到了高特异性和功能阻断活性的候选分子进入后期开发。