小分子GLP-1R激动剂最新研发进展
本文对临床及文献报道的小分子杂环GLP-1RA、GLP-1R通路信号特点、已公开临床数据、激动剂的结构特点、热门结构优化过程及SAR、现有研发及未来发展进行了总结。全文6000字。
近日，诺和诺德的GLP-1R激动剂多肽司美格鲁肽注射液（索马鲁肽，0.5mg、1mg预充注射笔，诺和泰）上市，辅助饮食和运动以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，每周只须皮下注射1次。至此国内上市的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R)激动剂达到8款（短效/速效——贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，长效——利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽），市场竞争愈发激烈。
多肽类GLP-1R激动剂通过模拟天然GLP-1来激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。鉴于GLP‐1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用，近年来其市场规模不断增长，2020年全球市场已超100亿美元。
但目前除2019年9月美国上市的口服索马鲁肽为一天一次片剂，其他均为注射给药。为了角逐庞大GLP-1RA市场的口服地位，已有策略除了诺和诺德的多肽制剂改造，还有辉瑞、中外制药/礼来、VtvTherapeutics等口服小分子杂环GLP-1RA药物研发。至此已有3款小分子杂环GLP-1RA进入临床，具体情况如下所示。
临床及文献报道的小分子杂环GLP-1RA
药物 | 公司 | 阶段 | 结构 | 结构特点及部分药效 |
TTP-273 | 杭州中美华东制药，Vtv Therapeutics | II期（T2DM）美国已完成II期，未见III期开展，国内计划II期 | 结构未知：TTP-054类似结构，与TT-OAD2也类似 | 组合化学发现 EC50 5nM Stand-alone allosteric |
Danuglipron（PF-06882961） | 辉瑞 | II期（肥胖、T2DM） | WO2018109607，申请日20171201，化合物6A-1 | PF 06882961, but not CHU-128, closely mimics the GLP-1 signaling profile，HTS发现，SBDD，专利中EC50为0.76nM |
LY-3502970 (OWL833，与CHU-128可能是一个) | 中外制药/礼来 | I期 |
| 专利中EC50 0.81nM（与后面SAR分析中有所不同），LY3502970 is a partial agonist, biased toward G protein activation over β-arrestin recruitment at the GLP-1R. |
TTP-054 | Vtv Therapeutics | 曾经进入临床II期 | 组合化学发现，EC50 40nM Stand-alone allosteric | |
TT-OAD2 | Monash等 | 临床前报道 |
| EC50 5 nM，部分激动作用，与GLP-1R作用于多肽类不同，TT-OAD2突出到受体核心之外，与脂质相互作用。 |
BOC5 | 上海药物所王明伟等 | 临床前报道 | 王明伟等通过分子和细胞水平高通量药物筛选模型筛选得到，成药性质差，经口服给药（小鼠: 250 mg/Kg;大鼠: 20 mg/Kg）后，血药浓度很低, EC50 value 16.0 μmol/L | |
RGT-1383 | 上海齐鲁锐格医药和上海药物所徐华强等 | 临床前报道 | WO2020207474A1 申请日20200410 化合物289，结构与PF-06882961仅哌嗪位置有不同 | RGT1383 is a full agonist in G protein-mediated cAMP signaling with an EC50 value of 0.2 ± 0.04 nM and a partial agonist inβ-arrestin-mediated signaling with maximal arrestin recruitment at~30% (cf. 100% for GLP-1 &7–37). |
WO2021081207A1 | 吉利德 | 近期专利公开 | 申请日20201022 | EC50 2.73nM，专利中个别化合物低于0.1nM，结构与辉瑞的非常相似，将哌啶改成了苯环 |
参考：Treatingobesity: is it all in the gut? Drug Discovery Today Volume 00, Number00 December 2013。Structuralinsights into the activation of GLP-1R by a small moleculeagonist，CellResearch (2020) 0:1–3。DifferentialGLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists,2020, Molecular Cell 80, 1–16. Oral Small Molecule GLP-1 Receptor(GLP-1R) Agonists for Type 2 Diabetes (T2DM) with Negligible Nauseaand Vomiting, Vtv Therapeutics, April 2016；Acontinued saga of Boc5, the first non-peptidic glucagon-likepeptide-1 receptor agonist with in vivo activities，ActaPharmacol Sin. 2012 Feb;33(2):148-54.；Structuralbasis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally activenonpeptide agonist，ProcNatl Acad Sci U S A. 2020 Nov 24; 117(47): 29959–29967.
GLP-1R与配体结合后，可通过多种G蛋白偶联来介导下游信号，这样激动剂结合方式不同下游通路影响不同。
GLP-1R是B型G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor，GPCR)家族成B簇亚类。这类受体有3 个显著的特征：一个相对较长的大约100-150 个氨基酸的胞外N 端域（ECD），与之相连的7 次跨膜结构域（7TMD）以及连接跨膜段的相对较短的胞内域C 端域（ICD）。
GPCR B 簇受体与配体作用机制主要是被大家公认的“twodomain model”。配体的C端螺旋首先同GLP-1R胞外域（ECD）结合，从而确保配体的N 端同 GLP-1受体的核心区域（TMD）进行二次交合，后者相互作用对于激动剂激活受体至关重要。也就是说，首先GLP-1的C末端与受体ECD之间的相互作用，然后这样的相互作用促进肽N末端深入结合到受体跨膜结构域（TMD）中。
胰岛B细胞中GLP-1R调控的信号通路
参考：Gprotein-coupled receptors: structure- and function-based drugdiscovery, Signal Transduct Target Ther. 2021 Jan 8;6(1):7;GLP-1R结构和功能及小分子药物筛选研究进展，生物技术通报（2017）;Structuralinsights into the activation of GLP-1R by a smallmoleculeagonist,CellResearch (2020)0:1–3.
已公开临床数据：
目前GLP-1R小分子激动剂仅PF-06882961和TTP273、TTP-054有早中期临床数据公布。而PF-06882961在临床I期中安全性良好，已见到降低血糖降低体重的初步疗效（50mgbid HbA1c降低1.2%），安全耐受性良好。而TTP054因为不如TTP273已经停了，但TTP273在2017年完成的II期研究显示安全性良好，但降低糖化血红蛋白HbA1c虽然达到统计学差异（150mgbid 降低0.6%，p＜0.001），但不如公司预期（HbA1c与基线相比降低7.5~10%）。
单从数据比较，TTP-273150mg bid不如PF-0688296150mg bid的减重控糖效果，不过没有明显的恶心呕吐不良反应，而PF-06882961降低HbA1c与口服索马鲁肽14mgQD类似。
附：口服和注射索马鲁肽的临床研究显示：在剂量发现临床II期试验中，口服不同剂量索马鲁肽（每天2.5-40mg，QD），从基线到26wHbA1c -0.7％~-1.9％，安慰剂为-0.3％。每周一次皮下注射索马鲁肽1 mg时，HbA1c-1.9％。比较口服索马鲁肽与安慰剂或恩格列净的疗效和安全性的系列III期研究10PIONEER结果显示，每日一次口服索马鲁肽逐渐增加剂量至14mg（gradualdosage increment to 14-mg once-daily），与25mg恩格列净相比，降低HbA1c的效果更好（PIONEER2: baseline HbA1c 8.1%, −1.3% vs. −0.9% ）。EndocrinolMetab (Seoul). 2021 Feb; 36(1): 22–29.
PF-06882961的临床研究情况：
一项随机、双盲、安慰剂对照的多剂量递增临床I期研究（NCT03538743），评估T2DM患者28天服用PF-06882961的安全性、耐受性、药代动力学和药效学（PD）。研究总共有98例服用二甲双胍的T2DM患者随机分为8组（计划5组，可选3组），以3：1的比例随机分配至PF–06882961（每日两次，最高剂量120mg）或安慰剂，治疗周期为28天。研究主要终点为安全性和耐受性。其中有92名患者完成了住院研究，获得基线和28天的研究数据。
有效性：研究显示多次口服PF-06882961安全且耐受性良好，试验组患者第28天的FPG，MDG和体重显著降低。此外，与安慰剂相比，HbA1c明显降低。
参考：353-OR:Oral Small Molecule GLP-1R Agonist PF-06882961 Robustly ReducesPlasma Glucose and Body Weight after 28 Days in Adults withT2DM，Diabetes2020 Jun; 69(Supplement1)；https://s21.q4cdn.com/317678438/files/doc_presentations/2020/06/Full-Slide-Deck_InvestorCall_FINAL_06172020.pd
TTP273和TTP054的临床研究情况：
公司2016年公开资料显示两者临床中无恶心和呕吐的不良反应，TTP054在临床I期中与安慰剂相比未降低体重，而TTP273与TTP054相比可能更有潜力控制血糖和降低体重。后续公开的结果显示，TTP273控制血糖和降低血糖与安慰剂相比12wHbA1c降低达到统计学显著差异（p＜0.001），在亚组（体重大于100kg及以上）患者中可显示更好的控制血糖效果。事后分析显示，对II期高血压患者，TTP-273可以降低收缩压和舒张压，并且qd方案比bid方案降低效果更明显。
有效性安全性：2015年12月，对T2DM患者的临床IIb期试验LOGRA（NCT02653599）启动，治疗周期为12周，主要终点为HbA1c的变化，试验结果如下图所示。
PKPD：TTP-273体内暴露量呈线性，Tmax大约为2h，T1/2大约为6h。
参考：OralSmall Molecule GLP-1 Receptor (GLP-1R) Agonists for Type 2 Diabetes(T2DM) with Negligible Nausea and Vomiting, Vtv Therapeutics, April2016；https://vtvtherapeutics.com/wp-content/uploads/pdf/ADA_Logra_study_results_poster_1220-P%20Final.pdf
激动剂的结构特点：
参考：Peptidyland Non-Peptidyl Oral Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists,Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Feb; 36(1): 22–29；DifferentialGLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists,Molecular Cell, 2020, 80, 1–16。
热门结构优化过程及SAR：
PF-06882961与人GLP-1R结合的冷冻电镜Cryo-EM结构。
A small-molecule oral agonist of the human glucagon-like peptide-1 2receptor，doi:https://doi.org/10.1101/2020.09.29.319483（尚未正式发表的文献，2020年9月公开）
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