眼睛是心灵的窗户，但遗憾的是，并不是每个人都能拥有一双明亮的瞳眸，在盲人患者的视野中，世界并不是五彩缤纷的，黑色或虚无是他们眼前的全部。
研究显示，人的大脑主要通过视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉5种感官接受外部信息，其中至少有80%以上的外界信息是通过视觉获取。因此，失去视觉对人来说是一件十分糟糕和可怕的事情，它不仅给失明者带来诸多生活上的不便，还会沉重打击失明者的精神信念。长期以来，治疗失明极其困难，临床上一直缺乏治疗失明的有效方法。许多先天性失明和进行性失明与基因相关，近年来随着基因治疗技术的成熟，越来越多的研究尝试通过基因疗法来治疗失明。2021年5月24日，法国索邦大学、瑞士巴塞尔大学等单位的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：
Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy
的研究论文。这项研究显示，
一位近40年前被诊断患有视网膜色素变性
（RP）
的盲人患者在接受光遗传学疗法后恢复了部分视力！他从完全失明到现在能够看到面前的笔记本、酒杯、较小的订书针盒，还能看清人行道斑马线。据悉，
这也是对神经退行性失明患者在光遗传疗法治疗后获得功能恢复的首次报道。视网膜色素变性
（Retinitis pigmentosa，RP）
是一种进行性、单基因遗传的神经退行性致盲疾病，由超过71个不同的基因突变引起，并影响着全球超过200万人。视网膜色素变性会破坏视网膜的感光细胞，可能导致患者完全失明。更重要的是，除了Luxturna疗法
（治疗双等位基因RPE65突变导致的一种早发性视网膜色素变性）
外，没有其他被批准的治疗视网膜色素变性的疗法了。光遗传学
（Optogenetics）
是一项整合了光学、软件控制、基因操作技术、电生理等多学科交叉的技术。在神经系统疾病中，光遗传疗法可以使突变无关的、电生理异常的神经元功能恢复成为可能。因此，光遗传学也许可以用于治疗视网膜色素变性患者的视力障碍。2005年8月14日，斯坦福大学
Karl Deisseroth
教授作为通讯作者，在 Nature Neuroscience 杂志发表论文。该研究通过光敏通道蛋白（ChR）成功地让神经元响应光照。该论文标志着
光遗传学
的正式诞生。值得一提的是，当时年仅23岁的
张锋
是这篇开创性论文的第二作者。但实际上，华人学者
潘卓华
更早完成类似的工作，但因为论文投稿被拒，导致发表时间迟了几个月，这也导致了潘卓华错失了光遗传学带来的各种荣誉和奖励，甚至是将来的诺贝尔奖。在这篇 Nature Medicine 论文中，José Sahel、Botond Roska等人描述了一项仍在进行中的1/2a期临床试验的初步结果。研究团队使用的光遗传载体是一种编码了光遗传学感受器ChR的血清型2.7m8腺相关病毒
（AAV）
载体，ChR还与红色荧光蛋白tdTomato融合以增加表达。该临床试验所用的光遗传学疗法由
Gensight-Biologics
公司开发。Gensight并非是唯一进行光遗传学治疗失明的公司。RetroSense Therapeutics
（该公司使用的是潘卓华教授的光遗传学技术，并于2016年被艾尔建收购）
于5年前就启动了首个光遗传治疗失明的临床试验，但尚未报告试验结果。Bionic Sight在今年3月份宣布使用管遗传学疗法+VR治疗让四个失明患者感知光线，但未公布具体试验结果。
研究人员通过眼睛玻璃体腔注射，将光遗传载体注射到一位58岁男性视网膜色素变性患者的失明的眼睛中，注射量为5×10E10vg。该患者在40年前就被诊断患有视网膜色素变性，如今他的眼睛只能感知光线，但看不见东西，就像我们闭上双眼一样。注射后4个半月，研究人员开始利用工程改造的护目镜对患者的眼睛进行光刺激。这种护目镜自带一个专用摄像头，可以拍摄视觉世界的图像，并将这些图像转换成光脉冲，这些光脉冲再被实时投射到患者的视网膜上，从而在视觉任务中激活被改造的视网膜神经节细胞。经光遗传学治疗后，患者的耐受性良好，研究人员通过多通道脑电图记录显示患者在视觉感知过程中视觉皮层上方的物体相关活动。研究结果显示，这位之前失明的患者在佩戴光刺激护目镜后可用治疗后的眼睛识别、计数、定位、触摸不同的物体。与之相对，患者在注射前或不戴护目镜时，或注射后不戴护目镜时，视觉均不能发现任何物体。论文作者表示：“光遗传疗法或将有助于恢复视网膜色素变性相关失明患者的视觉功能。不过，仍需看到该试验的更多结果，进一步认识该方法的安全性和有效性。”实际上，除了光遗传疗法之外，治疗眼睛失明的还有著名的基因疗法。如果一个基因发生突变并导致失明，那么就用一个新的、正确的基因来取代或是补充它，抑或是通过基因编辑技术直接修正突变基因，理论上这样的策略可以彻底治愈遗传性失明患者。其中最具代表性的就是 Spark Therapeutics 开发的
Luxturna
疗法，通过腺相关病毒
（AAV）
将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞，用于治疗先天性黑蒙症2型。该疗法于2017年12月10日被FDA批准上市，这也标志着人类基因治疗时代的正式到来。而张锋创立的 Editas Medicine 则正在进行CRISPR基因编辑治疗先天性失明的临床试验，并于2020年3月4日完成首例患者给药。这是全球首个在体CRISPR基因编辑临床试验，此次也是全球首例CRISPR基因编辑的在体给药。值得一提的是，国内基因治疗眼病的同样发展迅速，例如武汉纽福斯生物，开发的治疗Leber’s遗传性视神经性病变
（LHON）
的AAV疗法，就在2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，成为首个中国自主开发的体内基因治疗产品获得FDA孤儿药认证，并于2021年3月获得NMPA临床试验许可，成为国内首个获得临床试验许可的眼科体内基因治疗药物。总而言之，这项发表在 Nature Medicine 上研究表明，光遗传学疗法可以恢复因视网膜色素变性而失明的的盲人患者的部分视力，并可能推广应用于其他遗传性失明者的治疗中。我们也邀请了纽福斯生物 CEO
陆英明
博士对这项研究成果进行了点评。视网膜色素变性是一种进行性神经退行性致盲疾病，可由多种基因突变引起，这些基因突变主要影响光感受器，因此包括视网膜神经节细胞和感光细胞在内的其余视网膜层仍可以通过视神经与大脑进行通讯。
这项临床试验研究通过光遗传学疗法恢复感光细胞变性后剩余的视网膜组织的光敏性，并重新训练视网膜与大脑的通讯，从而部分恢复某些视觉功能。这就像对中风并住院多年的患者进行康复治疗，让他们重新学习通过不同的肌肉来恢复行走和说话的能力。
在过去的20年中，我们对视网膜疾病的病理生物学基础的认识取得了重大进展，再加上基因治疗的发展，使人们乐观地认为以前无法治愈的视网膜疾病将被攻克。2017年，以AAV2为载体的基因疗法LUXTURNA获得FDA批准，用于治疗因双等位基因RPE65突变导致的Leber先天性黑蒙症的儿童患者，治疗后近4年均显示棒和视锥感光细胞功能得到改善。然而，该基因疗法对年轻患者有效，但对于疾病进展更为严重的患者，基因治疗（AAV）或基因编辑（CRISPR）的方法就难以起效了，因此这些方法并没有解决视网膜色素变性患者的问题根源——无法再生已死亡的视网膜色素上皮细胞（RPE Cells）。在这种情况下，将源自干细胞的、终末分化的、生物学和遗传学确定的视网膜色素上皮细胞递送到患者的视网膜，可能是一种更有效的方法。干细胞，尤其是诱导多能干细胞（iPSC），可以通过将完全分化的成体体细胞去分化为干细胞，然后再分化成特定的视网膜细胞类型，而且已在小鼠上证明了该方法可促进视网膜功能的恢复。基于诱导多能干细胞（iPSC）的治疗方法，可以使用患者自体细胞，能够降低宿主免疫排斥风险。而且，该方法无需人类胚胎细胞供体，因此更具伦理优势。
向视网膜细胞提供光感受器蛋白，可以对一些视网膜细胞进行重编程，并使用光遗传学疗法对其进行再训练，从而恢复部分视力。但要想真正解决视网膜色素变性患者的已死亡的感光细胞，干细胞疗法，尤其是诱导多能干细胞（iPSC）可能是一种有潜力的方法。
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01351-4https://www.nature.com/articles/nn1525
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