C3肾病-补体驱动的肾脏疾病

???? 2013年专家共识采用C3肾小球病(C3G)这一术语来定义一组由替代补体途径失调驱动，基因突变或补体级联的获得性缺陷介导的罕见肾脏疾病

???? 组织病理学特征是补体C3成分在肾组织中积聚

???? 主要分为两个亚组

    ◾ 致密物沉积病(DDD)

    ◾ C3肾小球肾炎(C3GN)

???? C3G病并不是一新认可的实体????

    ◾ DDD既往被称为MPGN 2型

    ◾ C3GN既往被归类为非典型MPGN 1型或3型

???? 为更好得理解补体在发病机制中作用，重新分类为一个不同组别的疾病➡C3肾小球病

???? C3肾小球病的罕见性使得很难获得准确的发病率和患病率数据

???? 根据一些小型队列研究得到有限可靠性的估计????

    ◾ 在美国，根据对C3肾小球病注册数据的分析，C3肾小球病的发病率估计在1-3/1,000,000

    ◾ 来源于欧洲四个研究的数据，估计0.2-1/1,000,000

补体系统

???? 由超过50个单独的蛋白质或激活片段组成

???? 补体系统对先天免疫和适应性免疫都至关重要：激活和调节机制之间的微妙平衡使该系统能够针对传染性微生物，清除循环中的免疫复合物和凋亡细胞，增强体液反应

????图示补体通过经典途径、凝集素和替代途径被激活

???? 每一种途径都有一个独特的触发因素

    ◾ 经典途径的激活涉及抗原-抗体复合物的识别

    ◾ 凝集素途径由微生物多糖触发

    ◾ 替代途径起始依赖C3自然水解

???? 一旦被激活，这些途径会导致形成两种C3转化酶

    ◾ 通过经典和凝集素途径的C4b2a

    ◾ 通过替代途径的C3bBb

???? C3转化酶将C3裂解成C3a和C3b， C3b与因子B对接，因子B被因子D切割产生额外的C3bBb

???? 随着更多C3bBb的形成，末端途径被C5转化酶C3bBbC3b以及少量经典和凝集素途径产生的C5转化酶C4b2aC3b激活。C5转化酶将C5裂解为C5a(一种强效过敏毒素)和 C5b(启动末端途径)，最终产生可溶性C5b-9或膜攻击复合物(MAC)，从而诱导细胞裂解

???? C3是急性相反应物。由肝脏大量产生，是最丰富的血浆蛋白之一，浓度循环为~1.2mg/ml，确保其立即可响应刺激，例如感染性微生物的存在

C3肾小球病的发病机制

???? 补体替代途径失调是C3肾小球病的基础，且补体失调的影响表现在肾小球微环境中

???? 动物模型对于证实替代途径不受控制的激活驱动了C3肾小球病的发病机制非常有价值

    ◾ 最初在DDD的猪模型中得到证实

    ◾ 缺失补体因子H(Cfh-/-小鼠)，肾损伤自发发展，出现类似于人类C3肾小球病的肾脏病理????

    ◾ 缺失补体因子H和因子B(Cfh−/−Cfb−/−小鼠)，C3转化酶(C3bBb)不能形成，不发展为肾脏病变

    ◾ C5缺失(C5-/-小鼠)，尽管缺乏终末通路，C3肾小球病仍无法预防，但疾病严重程度显著降低

????表为动物模型总结

???? 约25%的C3肾病的患者➡遗传变异和缺陷

    ✔ 变异和缺陷基因

        ◾ 两种转化酶的基因：C3和因子B

        ◾ 调节蛋白基因：H因子和I因子

        ◾ 补体激活增强剂：补体H相关蛋白(CFHR)的基因变异、重组后产生新的融合基因，转录翻译成新的FHR融合蛋白????

    ✔ C3肾小球病患者携带补体相关基因的多种变异并不罕见。这种遗传复杂性可能部分解释了为什么受影响个体的一级或二级亲属具有相同诊断的家庭非常罕见

???? 约75%的C3肾病 ➡ 来自获得性因素

    ✔ 针对各种补体蛋白的自身抗体导致补体链失调????

        ◾ C3肾炎因子：高达80%的DDD和50%的C3GN患者存在

        ◾ C5肾炎因子：在C3GN患者中比在DDD患者中更常被检测到

        ◾ C4肾炎因子：

        ◾ 针对因子H和B的自身抗体：少见

???? 临床表现广泛

    ◾ 从无症状的血尿和蛋白尿到具有肾小球肾炎典型体征和症状的急性表现

    ◾ 通常有严重的血尿和高血压病史

    ◾ 可能有相关的急性肾损伤 (AKI) 和/或慢性肾病 (CKD) 病史

???? 所有年龄组都受到影响，DDD的平均年龄低于C3GN

???? 大多数患者的血清C3水平较低

???? 转归

    ◾ 临床转归➡ESRD

    ◾ 70%的儿童和30-50%的成人在诊断后10年内发展至ESRD

    ◾ 移植后快速复发，10年内50%的患者移植物丢失

????图示C3肾小球病亚型对肾脏存活率的Kaplan-Meier分析。致密沉积病 (DDD)和非DDD(C3GN)，两个C3肾小球病亚型之间肾存活率没有显著差异

???? C3肾小球病是一种组织病理学诊断

???? 该疾病的定义是在肾活检样本中，免疫荧光染色存在唯一(或至少显著) C3阳性，其强度至少比任何其他免疫荧光高两个数量级

???? 光学显微镜结果多种多样，范围从无肾小球细胞增生到系膜增生、毛细血管内增生、渗出、膜增生、新月体和硬化

???? 电子显微镜检查可区分C3肾小球病的两个主要亚型

    ◾ DDD：电子显微镜显示具有“香肠状” 外观的高电子密度、嗜锇沉积物，使肾小球基底膜的致密层增厚和变形。在鲍曼囊和一些小管基底膜中也可以识别出类似的极致密沉积物

    ◾ C3GN：沉积物的电子密度接近肾小球基质成分的电子密度。这些沉积物通常在系膜内呈无定形混浊外观，可能表现为边界不清的内皮下(膜内和/或上皮下)包涵体

    ◾ 两种亚型均可发生上皮下驼峰

????表为C3G的病理表现总结

???? 鉴别诊断

    ◾ 免疫复合物肾小球肾炎(ICGN)：取决于所使用的免疫染色技术和组织制备方法。冰冻组织上的免疫荧光比福尔马林固定、石蜡包埋组织上的免疫过氧化物酶更灵敏、更可靠，可对C3染色强度进行分级。此外，所使用的一些介质可掩盖任何存在的免疫球蛋白，从而防止它们通过常规测试进行检测

    ◾ 感染后肾小球肾炎 (PIGN) ：通常观察到IgG和C3的共同沉积，以C3为主的肾小球沉积可能代表该疾病的晚期。2013年的共识会议承认PIGN和C3肾小球病的相似性以及仅根据病理特征难以区分这两种疾病。患者的临床病程和实验室检查结果最终可区分。几乎所有PIGN患者肾功能恢复至基线值，且在几周内无需治疗干预，血尿、蛋白尿和低补体血症均改善

????图示C3肾病诊断流程图

???? 由于缺乏可靠的预测性生物标志物和随机对照试验数据，该流程图基于可用的最佳证据和/或专家共识

???? 对于C3沉积为主的肾小球肾炎肾活检结果

    ◾ 感染可引发C3肾小球病的首次发作，这可能会混淆感染后肾小球肾炎(PIGN)的诊断。如果肾小球肾炎的所有特征在12周内消退，则不认为该患者患有C3肾小球病

    ◾ 应评估是否存在副蛋白，特别是年龄>50岁的患者。需性血尿蛋白电泳±骨穿检查

???? 一旦做出C3肾小球病的诊断，应评估补体水平和活性以确定补体失调的程度、进行疾病分期、确定疾病静止或进展并确定移植准备情况

???? 低血清 C3 水平、高血清可溶性C5b-9水平和C3肾炎因子的高稳定转化酶能力已被确定为预测侵袭性补体失调和快速进展为ESRD的生物标志物

???? 在DDD，C3转化酶调节异常通常比C5转化失调更大，而在C3GN则相反。一旦出现新的抗补体疗法，这种区别可能会影响治疗决策

???? 尚未确定C3肾小球病的最佳治疗方法

????表为KDIGO建议对C3G患者进行分层治疗

???? 应提供支持整体健康的适当措施，同时使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂作为蛋白尿和血压控制的一线治疗。一项回顾性研究显示与显著改善肾脏存活率相关

???? 血浆交换

    ◾ 缺乏支持在C3肾小球病患者中使用血浆疗法的可靠数据

    ◾ 有个例报道

???? 免疫抑制治疗

    ◾ 尽管免疫抑制疗法有可能通过减少自身抗体的产生和限制C3a和C5a的过敏毒性作用来抑制与C3小球病相关的细胞免疫反应，但这种方法的效果好坏参半

        ① 在一项包括21例DDD和59例C3GN的研究中，两组患者10年生存率肾<50％，尽管32名患者接受了免疫抑制治疗，无论是单独使用皮质类固醇还是皮质类固醇加其他药物，单变量和多变量分析表明，这些治疗未能减慢ESRD的进展

        ② 西班牙的一项60例C3肾小球病研究中，吗替麦考酚酯组的缓解率显着高于其他免疫抑制组和无免疫抑制治疗组????这项研究的一个相对局限性是，60名患者中只有23名有基因和补体数据，亚组分析发现C3因子阳性和有基因突变的患者，即使接受了免疫抑制治疗，仍易进入ESRD期

    ◾研究的数据难以统一，哪些患者最有可能对吗替麦考酚酯治疗产生反应仍不清楚

???? 依库珠单抗抗补体治疗

    ◾ 补体失调在C3肾小球病发病机制中的核心作用已将注意力集中在抗补体药物作为潜在治疗方法上

    ◾ 几个病例报告和几个病例系列支持在C3肾小球病患者亚组中使用依库珠单抗抗C5治疗

    ◾ 迄今为止进行的单一试验是一项开放标签、概念验证、有效性和安全性研究，涉及三名DDD患者(包括一名肾移植受者)和三名C3GN患者(包括两名肾移植受者)。基线可溶性C5b-9水平(终末通路活性的生物标志物)升高的所有患者,在每周两次依库珠单抗治疗 12 个月后，该标志物正常化，肾病改善。作者得出结论，一些但并非所有患者对依库珠单抗有反应，可溶性C5b-9水平升高是对该药物反应的潜在有用标志

    ◾ 依库珠单抗的C5阻断作用可减轻肾小球炎症并减少蛋白尿，但不影响补体在肾脏中的沉积

???? 新的抗补体疗法

    ◾ 研究各种抗补体药物的临床试验正在进行或即将进行????

    ◾ 然而，鉴于潜在疾病的复杂性，可能没有一种单一的治疗方法是普遍适用的

    ◾ 这一前景要求对每位患者的补体功能和基因型进行全面评估，以使反应与干预类型相匹配

???? 移植

    ◾ 关于移植结果的数据很少

    ◾ C3GN患者移植结果的最大现有研究包括 21 名患者，14名患者(67%)发生C3GN复发，通常在移植后2-3年内发生

????表KDIGO对C3G患者移植时机，供体和减少复发风险的建议

???? C3肾小球病是一种由补体失调引起的罕见且复杂的肾脏疾病，不受控制的补体活性会导致进行性肾小球炎症和瘢痕形成，最终导致终末期肾病

???? 临床评估应包括基因检测、补体功能测定、补体蛋白水平测量和自身抗体筛查

???? 尚未确定C3肾小球病的最佳治疗方法。然而，一些C3肾小球病患者似乎对霉酚酸酯和/或依库珠单抗有反应。然而，对于大多数患者来说，将需要更新、更个体化的靶点治疗

Ref

1 Nat Rev Nephrol. 2019 Mar;15(3):129-143

2 Kidney Int. 2012 Aug;82(4):379-81

3 Nat Genet. 2002 Aug;31(4):424-8

4 Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 20;103(25):9649-54

5 Kidney Int. 2017 Mar;91(3):539-551

6 Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Jan;9(1):46-53

by 肾世风云 · 钟钟