2021ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总

CTONG1103（EMERGING）研究：是一项全国多中心、随机对照Ⅱ期研究，比较了厄洛替尼和吉西他滨顺铂作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性，研究自2011年12月起至2017年12月入组结束，历时6年时间。

来自国内17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人，随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解（pCR）、无进展生存期（PFS）、3年和5年总生存（OS）率、安全性和耐受性。

 

研究设计

 

基线特征

先前公布的结果显示，厄洛替尼对比化疗，并没有显著提高ORR，两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15 vs 34.3%（P=0.092），厄洛替尼对比化疗组，可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为21.5 vs 11.4个月(HR=0.39，95%CI 0.23~0.67，P<0.001)[1]。

本次ASCO大会，CTONG1103最终OS数据公布，来自摘要的信息显示，中位随访时间为62.5个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为42.2个月和36.9个月（HR=0.83，95%CI 0.47-1.47，P=0.513）。两组3年的OS率分别为58.6%和55.9%（P=0.819），5年OS率分别为40.8%和27.6%（P=0.252）。在所有既定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR突变类型均未观察到两组的OS存在显著差异。生存分析发现，患者后续的治疗，尤其是靶向治疗对OS获益贡献最大(HR=0.35，95%CI 0.18-0.70)。

厄洛替尼组患者，后续接受再挑战EGFR TKI治疗的患者(n=15)，ORR为53.3%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位PFS为10.9个月，中位PPS为 21.9个月。在后续随访中，未观察到新的不可预期的严重不良事件（SAE）。

研究小结：厄洛替尼作为可切除ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者新辅助/辅助治疗是可行的，且显示出有前景的OS。在CTONG1103研究中，厄洛替尼组的PFS获益未转化为OS获益。（#8502）

 

 

 

OS

 

DFS

 

DFS亚组分析

 

OS亚组分析

4）复发模式：a. 对于出现局部复发的患者，大部分患者为局部淋巴结疾病，其中吉非替尼15例，顺铂/长春瑞滨17例。最常见的远处转移部位是大脑，分别发生在26和14名患者中；b. 复发后的后续治疗：在76例吉非替尼治疗后复发的患者中，67%继续使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，包括14例继续接受奥希替尼。在顺铂/长春瑞滨组中，93%的复发患者继续接受TKI治疗；7例患者被纳入临床试验，包括1例患者参加RELAY试验(NCT02411448)，2例患者参加FLAURA试验(NCT02296125)。

 

复发后治疗

 

安全性

EVAN研究：是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在比较厄洛替尼和长春瑞滨顺铂（NP）方案作为辅助治疗用于完全切除术（R0）后的ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性。入组患者接受R0切除术后随机分为两组：实验组患者每日口服150mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年的DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量评分、探索性分子标志物分析等。

先前公布的研究结果显示，研究达到主要终点，厄洛替尼组2年DFS率显著高于NP组（81.4% vs 44.6%，RR=1.823，P=0.0054），中位DFS分别为42.4和21.0个月（HR=0.268，P=0.0003）[2]。

本次公布的数据显示，厄洛替尼和化疗组的中位随访时间分别为54.8和63.9个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为84.2和61.1个月（HR=0.318，95%CI 0.151-0.670），5年OS率分别为84.8%和51.1%。

AENEAS研究：是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。研究入组429例携带EGFR 19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。研究主要终点为PFS，次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

研究结果：与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , p<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , p<0.0001）。

 

AENEAS研究数据

 

非头对头对比

安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位用药时间 463天 vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。（#9013）

NEJ009研究：是第一个随机III期临床研究，比较了未经治疗的携带EGFR突变的NSCLC患者的吉非替尼和吉非替尼+化疗。患者随机分到吉非替尼（吉非替尼250mg PO QD）和GCP方案（吉非替尼250mgPO QD与卡铂AUC5和培美曲塞500mg/m2 3周方案，持续6个周期，随后吉非替尼和培美曲塞联合维持治疗）。本研究有多个主要终点，PFS、PFS2和OS，并使用预先计划的分层顺序测试方法进行了分析。

研究结果：随机分配345例患者（吉非替尼，n=172；GCP，n=170）。最新数据截止（2020年5月22日），尽管两组OS无显著差异（HR为0.82；95%CI为0.64-1.06， P=0.127)，与吉非替尼组相比GCP组有更好的PFS和PFS2。更新的中位PFS、PFS2和OS，吉非替尼组为11.2个月、18.0个月和38.5个月，GCP组为20.9个月、20.9个月和49.0个月。自第一次报告以来，未发生严重不良事件。（#9081）

 

 

研究方法：将携带EGFR外显子19缺失或L858R突变、既往经奥希替尼治疗后出现疾病进展且未接受过干预性化疗的NSCLC患者纳入正在进行的CHRYSALIS研究（NCT02609776）的联合治疗队列。前瞻性采集治疗前肿瘤活检和ctDNA样本。患者接受Amivantamab 1050/1400 mg + Lazertinib 240 mg联合治疗，评估该联合治疗在经奥希替尼治疗后复发人群中的安全性和疗效。

研究结果：在45例经奥希替尼治疗后复发患者中，客观有效率36%，疾病控制率64%，中位缓解持续时间9.6月，中位无进展生存期4.9月。最常见不良反应为输液反应（78%），皮疹（痤疮样皮炎51%，皮疹27%），甲沟炎49%，多数为1-2级。3级以上不良反应比例为16%。因不良反应，18%的患者减量，4%的患者永久停药。

探索性分析：检测了44例患者的外周血浆游离DNA和29例患者的病理组织，其中17例患者为EGFR或MET信号通路为主的耐药机制，28例患者为其它耐药机制。1）对于17例EGFR或MET耐药机制的患者，客观有效率47%，疾病控制率82%，中位缓解持续时间10.4月，中位无进展生存期6.7月。2）对于28例其它耐药机制的患者，客观有效率29%，疾病控制率54%，中位缓解持续时间8.3月，中位无进展生存期4.1月。8例部分缓解患者，均没有检测耐药机制。3）另外，20例患者有足够的组织可用于进行EGFR和MET检测（采用IHC），9/10例（90%）IHC高评分（EGFR + MET H联合评分 > 400）患者对治疗产生应答，而仅1/10例IHC低评分患者对治疗产生应答。（#9006）

图1：U3-1402治疗EGFR-TKI疗效汇总；图2：U3-1402治疗有无脑转患者疗效差异；图3：U3-1402治疗不同耐药机制的缓解率

尽管开发了针对具有EGFR突变（EGFR +）的晚期NSCLC的靶向治疗，但获得性耐药仍不可避免。免疫检查点抑制剂作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-β途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1/PD-L1单抗的反应。SHR-1701是一种靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白，用于EGFR突变的晚期NSCLC：数据来自一项多队列、“3+3”Ⅰ期研究。在剂量递增和剂量扩展期间，共招募了30例晚期EGFR经治的NSCLC患者，确定30 mg/kg Q3W作为II期参考用量（RP2D）。

研究结果：在EGFR + NSCLC队列中，共纳入27例EGFR经治的晚期NSCLC患者。全部为 IV 期；77.8％ 的患者有≥2 个转移部位；70.4％ 的患者先前接受过≥2L 的全身治疗；其中19-Del（29.6％）、19-Del/T790M(14.8%)，EGFR 20 ins(7.4％)，L858R(29.6%)，L858R/T790M（18.5%）。结果显示， ORR为16.7％（4/24），DCR为50.0％。安全性方面，2 例患者发生 3 级不良反应（7.4％），没有4/5级不良反应，没有患者因不良反应而终止治疗。

研究小结：在至少经过一线标准 EGFR TKI 治疗失败后，SHR-1701 单药在晚期 EGFR+ NSCLC 患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。（#9055）

既往，针对EGFR外显子20插入突变的数据并不理想，靶向治疗的ORR在20%-30%左右；抗体偶联药物（ADC）最高可达60%，但耦联细胞毒药物的副作用较大，所以针对此靶点突变亟需新药。DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20 号外显子插入突变设计的全球首创(First-in-class)小分子化合物。

该研究共纳入102例 EGFR or HER2突变的NSCLC ，接受DZD9008 的剂量为 50 mg to 400 mg，每日一次治疗。其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（4.9%）、贫血（3.9%）和血肌酐磷酸激酶（6.9％）。

 

DZD9008疗效1

 

DZD9008疗效2

56例患者（41.1%的患者脑转移）接受了疗效评估。当Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）为300mg每天一次时，ORR为41.9%（13/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。（#9008）

其他20插入突变靶向治疗数据

CLN-081（TAS6417）：是日本大鹏制药研发的一款新型小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology公司。去年12月份Cullinan Oncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFR ex20ins突变外，还可以适用于EGFR ex18ins、ex21ins等少见突变，因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。本次ASCO大会上公布了一项多中心I/IIa期试验（NCT04036682）的中期结果，评估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突变 NSCLC中的作用。

研究结果：截至2021年4月1日，该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变 NSCLC患者。入组患者接受CLN-081治疗，剂量分别为30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg，每日两次。在42例疗效可评价的患者中，98%的患者达到了部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的最佳反应，其中21例（50%）达到PR，20例（48%）患者SD，1例疾病进展。≥6个月DCR达64%。接受100mg BID的患者，54%（7/13）患者达到PR，包括6例（46%）确认PR和1例未确认PR。CLN-081起效迅速，76%的患者在治疗第六周出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽症状迅速改善。

 

 

疗效  

 

 

安全性：最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹 (76%)、腹泻 (22%)、甲沟炎 (22%)、恶心 (18%)、口腔炎 (18%) 和皮肤干燥(18%)。≥3级TRAE包括贫血 (9%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高 (4%)、腹泻 (2%)、淀粉酶升高 (2%)、中性粒细胞减少 (2%)和口腔炎 (2%)。（#9077）

本次ASCO会议公布了，Amivantamab相比真实世界治疗方案用于EGFR 20外显子插入突变，且经含铂双药化疗后进展的NSCLC患者。所有的患者含铂化疗进展后的EGFR 20ins肺癌患者，其中Amivantamab组（n=81），接受化疗/免疫/靶向治疗组（n=126）[其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR 靶向治疗 ( 16%)]。结果发现，Amivantamab组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3 vs 2.9个月，ORR为40% vs 10%（#9052）

IFCT-1703 R2D2研究：是一项多中心、非随机Ⅱ期临床试验，评估双靶联合化疗在经治的HER2 20ins突变NSCLC患者中的疗效。共纳入45例既往接受过化疗的HER2 20ins的NSCLC患者，其中31.1%的人会发生脑转移。这些患者接受每3周接受一次帕妥珠单抗治疗，负荷剂量为840mg，此后为420mg；曲妥珠单抗负荷剂量8 mg/kg，此后6mg/kg；多西他赛75mg/m²。治疗持续至出现毒性或疾病进展。

研究结果： 中位随访12个月时，44例（98%）患者可评价主要终点。总缓解率为29%（n=13），SD率为56%(n = 26)。中位PFS为6.8个月（95%CI：4.0-8.5）。确认缓解的患者（n=13）的中位治疗持续时间为10个月（95%CI：2.7-14.9）。在数据截止时，15例患者（33%）仍在接受治疗。3-4级的不良反应发生率为64%。（#9015）

一项研究：该研究为单臂II期临床试验，探讨PAN-ErbB抑制剂吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2扩增或激活突变的转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。共招募了33例具有HER2突变或者扩增的经治的晚期NSCLL患者，其中HER2 20ins（A775_G776insYVMA，20/33; P780_Y781insGSP，6/33；其他变体，2/33），错义突变（3 / 33），以及主要的HER2扩增（2/33）。17例患者（51.5％）接受了一线铂类化疗或抗HER2-TKI治疗，其余患者至少接受了二线治疗（范围2-6）。

研究结果：数据截止2021年1月，总体ORR和DCR分别为45.5%（15/33）和93.9%(31/33)，中位PFS为6.8个月（95%CI：5.4-8.2）。中位DOR和OS分别为5.3个月和12.9个月。与三线以上患者相比，接受二线吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的患者的mPFS显着更长（9.8 vs. 5.3个月，P = 0.018，HR = 0.281 ）。治疗脑转移的患者也有一定的疗效。常见的治疗相关不良事件（AEs）为1-2级，主要包括腹泻（90.9％），高血压（72.7％），乏力（63.6％），厌食（54.5％）和恶心（51.5％）。3级为腹泻（3.0％）和高血压（9.1％）。没有4或5级不良事件或与治疗有关的死亡的报道。（#9035）

 

PFS

 

OS

ALEX研究：2020年ASCO会议，公布了ALEX研究最终的OS数据并同步发表于Ann Oncol杂志，阿来替尼组和克唑替尼组的数据成熟度分别为33.6%和41.1%，两组中位OS分别为未达到和57.4%个月(HR=0.67，95% CI，0.46–0.98)，5年OS率分别为62.5%和45.5%，两组的OS生存曲线已经呈现分开趋势。

 

 

布加替尼是一种靶向ALK和ROS1的新一代TKI。克唑替尼是首个获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的药物。目前尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗。

Barossa研究：是一项多中心，II期临床研究，评估了布加替尼在ROS1阳性实体瘤患者中的疗效。本次ASCO报告既往接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者（队列2）的研究结果。该研究共纳入19例克唑替尼经治的ROS1阳性的晚期NSCLC患者，每天接受180 mg剂量的布加替尼治疗（导入期为7天，剂量为90mg）。

研究结果：数据截止2020年10月30日，分别有5例和6例患者达到PR和SD。ORR为26.3%（90%CI 11.0-47.6），DCR为57.9%（95%CI 33.5-79.7）。PFS的中位随访持续时间为12.0个月。中位PFS为7.3个月（95%CI 1.3-9.3），1年PFS率为26.9%（95%CI 9.2-48.6）。布加替尼的安全性与以前的研究一致。（#9040）

1. 后线治疗疗效

本研究为一项全球、多中心I-II期临床试验，旨在于评估Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中的疗效。共纳入218例既往接受过铂类化疗且可评估疗效的患者。

研究结果：Selpercatinib治疗ORR为57%，而16%的患者对既往即刻治疗有反应。无论既往治疗如何，均观察到Selpercatinib治疗后ORR改善：化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）、单药ICI(48%vs 3%)或化疗(58%vs 15%)。共有108例患者（49%）对既往即刻治疗无应答，但对Selpercatinib有应答。与既往治疗相比，Selpercatinib的中位治疗时间显着延长（分别为11.8和3.4个月）。（#9032）

另外，研究者还报告了LIBRETTO-001试验总体疗效和安全性的更新结果，提供了更长的随访和更多的患者（安全性人群：N=345 vs N=329）。综合分析集（IAS），218例既往接受过铂类化疗的患者。主要分析集（PAS）是IAS的子集，前105例连续入组患者。初治人群，48例疗效可评价患者。

结果显示：IAS、PAS和初治人群的ORR分别为57%、64%和85%。在IAS和PAS中，中位DOR为17.5个月，中位PFS均为19.3个月。常见不良事件（≥25%）为口干、腹泻、高血压、ALT/AST升高，周围水肿和疲劳。其中25名（7％）患者因TEAE永久停药。（#9065）

selpercatinib疗效更新数据

研究结果：数据截至2020年11月6日，研究者完成了对2020年5月22日（入组截止日期）开始接受Pralsetinib 400 mg QD治疗患者的更新分析。表中显示了疗效结果，包括对入组标准修订后入组的初治患者的分析，以允许候选患者接受铂类药物治疗。（#9089）

Pralsetinib疗效更新数据

肺癌丨精准医疗，MET靶向治疗新突破

GEOMETRY mono-1研究

GEOMETRY mono-1研究：是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。

研究结果：此次ASCO报道了160例NSCLC患者包括METex14 NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期疾病患者（扩展队列6和队列4）。其中初治扩展队列7的ORR为65.6%，与之前报告的队列5b一致，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未成熟。队列5b组，ORR为67.9%，OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。卡马替尼治疗经治的MET14跳跃突变的患者，ORR为40.6%，OS为13.6个月。所以卡马替尼一线治疗可以获益更大。（#9020）

METex14突变患者疗效分析

VISION研究

VISION研究：是一项单臂，开放标签，多中心II期试验，队列A纳入了携带MET外显子14跳跃突变的患者，队列B纳入了携带MET扩增（但未携带MET外显子14跳跃突变）的患者，旨在评估特泊替尼的抗肿瘤活性和副作用。既往NEJM发表过特泊替尼治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，ORR为46%。但此次ASCO公布了特泊替尼治疗MET扩增的NSCLC患者疗效。

研究结果：该研究共纳入24例MET扩增的NSCLC患者，接受口服Tepotinib 500 mg QD（450 mg活性部分）治疗。整体患者的ORR为42%，其中特泊替尼一线治疗MET扩增，ORR高达71%，二线治疗MET扩增，ORR为30%，三线治疗ORR为29%。（#9021）

VISION队列B疗效数据

KRAS G12C突变

CodeBreaK100研究

CodeBreaK100研究：  一项多中心、单臂、开放标签、II期试验，共纳入126例既往接受标准治疗的KRAS p.G12 C突变晚期NSCLC患者，以评估Sotorasib（960 mg，口服，每日一次）的疗效和安全性。2021ASCO会议上，Sotorasib首次披露了CodeBreaK100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于N Engl J Med[5]。  

 

基线特征

 

疗效

研究结果：在126例入组患者中，大多数(81.0%)既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂。124例患者在基线时有可测量病灶，并接受了缓解评估。数据截至2021年3月15日，中位随访时间15.3个月。ORR为37.1%，PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。其中4例患者完全缓解（CR为3.2%），中位持续时间为11.1个月。

另外，本次ASCO大会以关键基线特征和生物标志物报告了扩展患者亚组的疗效。其中针对未接受过免疫治疗的患者，使用KRAS更好获益，ORR为45.5%（vs 36.3%）；针对KRAS和TP53共突变的肺癌患者，ORR为39.3%；针对KRAS和STK11共突变的肺癌患者，ORR为40%；针对KRAS和KEAP1共突变的肺癌患者，ORR为20%。而同时STK11和KEAP1突变的肺癌患者，ORR为23%，而STK11突变，但KEAP1未突变的患者，ORR为50%，PFS为11个月，OS为15.3个月。(#9003)

 

 

NTRK融合

两项临床研究

Larotrectinib是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。本研究纳入携带NTRK融合基因的肺癌患者，分别入组两项临床试验（NCT02576431和NCT02122913）进行分析。Larotrectinib 100 mg PO BID连续28天给药直至出现疾病进展、退出或不可接受的毒性。研究者根据RECIST v1.1评估疾病缓解情况。

研究结果：截至2020年7月20日，共入组20例TRK融合阳性肺癌患者（19例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌）。中位年龄为48.5岁（范围25.0-76.0岁）。基因融合类型涉及NTRK1（n=16；80%）或NTRK3（n=4；20%）。入组患者既往接受过大量治疗，中位全身治疗次数为3次（范围0-6次）。在15例可评价患者中，确认的ORR为73%（95%CI 45-92）：1例完全缓解、10例部分缓解（PR）、3例疾病稳定（SD）和1例疾病进展（PD）。中位至缓解时间为1.8个月。在8例基线可测量和不可测量CNS转移的可评价患者中，ORR为63%（95%CI 25-91）：5例PR、2例SD和1例PD。在所有可评价患者中，12个月缓解持续时间和无进展生存率分别为81%和65%。中位随访16.2个月时，中位总生存期为40.7个月（95%CI 17.2至无法估计）。治疗持续时间范围为0.03+至51.55+个月。不良事件（AE）主要为1-2级。16例患者报告治疗相关AE，其中2例发生3级事件（肌痛、超敏反应、体重增加）。无受试者因AE而终止治疗。

结论：上述数据证实Larotrectinib在携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）中具有高度活性、快速持久缓解、延长生存获益和长期安全性特征。（#9190）

 

NRG1融合

eNRGy试验  

Zenocutuzumab（MCLA-128）：NRG1驱动的肿瘤生长的有效抑制剂。可停靠在HER2上，阻断NRG1蛋白与HER3的结合；即使在NRG1高蛋白水平下也能阻断HER2/HER3二聚化；可特异性针对HER2/HER3二聚化，不阻断HER2/EGFR的二聚化；可增强ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）-高效募集免疫杀伤细胞，所以效果可能更好。

2021年1月8日，FDA授予Zenocutuzumab快速通道资格，用于治疗NRG1融合的转移性实体瘤患者。此次获得FDA授予快速审批通道资格是基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT02912949）的阶段性结果。该试验中纳入的患者均为NRG1突变患者，包括胰腺癌、非小细胞肺癌及其它各类实体瘤，所有患者接受Zenocutuzumab 750 mg，每2周一次。本次会议公布了截止2021年1月12日数据，整体ORR为29%，其中胰腺癌患者ORR为42%，其中治疗NRG1融合阳性的NSCLC患者，ORR为25%。整体不良反应可控。（#3003）

 

 

Lung-MAP研究：是一项生物标志物驱动、多药、多组、II/III期注册临床试验，该研究共纳入64例NSCLC患者（非鳞NSCLC患者为37例，肺鳞癌为27例，59例患者可进行疗效评估。36例患者（61%）只出现LOH丢失，4例（7%）只出现BRAC1突变，11例（19%）患者只出现BRAC2突变，4例（7%）患者同时BRCA1 + LOH high，4例（7%）患者同时BRCA2 + LOH 高。

整体患者的ORR为7%（3例非鳞+1例肺鳞），DCR为62%。在nsq队列中，PFS中位数为3.2个月（95％CI：1.6-4.6），在sq队列中为2.9个月（95％CI 1.6-6.2）。在nsq队列中，中位OS为7.8个月，在肺鳞队列中OS为7.9个月。最常见的3级不良事件为贫血（22%）、淋巴细胞减少（8%）、疲劳（8%）和经膜炎（5%）。（#9024）

研究结果：数据截止2020年9月4日，中位随访时间为7.4个月（范围：0.10-21.7个月）。8mg/kg队列中选定的所有等级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率、≥3级药物相关TEAE和严重药物相关TEAE的发生率、药物相关间质性肺疾病（ILD）发生率、因AE提前中止治疗的患者比例都比4 mg/kg和6 mg/kg剂量组高。通过盲态独立中心审查确定的ORR相似：8mg/kg队列为25%（20/80）；6mg/kg队列为21%（8/39）；4mg/kg队列为23%（9/40）。8mg/kg队列的初步mPFS（95%CI）为5.4个月（4.1-7.1个月），6 mg/kg队列为8.2个月（1.5-11.8个月），4 mg/kg队列为4.3个月（2.0个月-NE）。

研究小结：基于更好的耐受性和更高的疗效（包括PFS增加的趋势），在随机、Ⅲ期、TROPION-Lung01试验（NCT04656652）中选择6mg/kg的Dato-DXd剂量。（#9058）