从信达引进Taletrectinib，看ROS1/NTRK靶点竞争

2021年6月1日葆元医药和信达生物宣布，双方达成协议，葆元医药授权信达生物作为独家合作伙伴在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）共同开发和商业化葆元医药的主要候选药物——下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制剂Taletrectinib。

根据协议，葆元医药将获得总额可达1.89亿美元的先期付款及开发费用资助和潜在里程碑付款，以及基于Taletrectinib在大中华区年度净销售额的特许权使用费。

信达引进的Taletrectinib (DS6051b/AB-106) 是一款开发中的新型、有效、高度选择性的下一代靶向ROS1和泛NTRK的双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可穿越血脑屏障，对未经TKI治疗，和经TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者有效。Taletrectinib的化学结构如下：

它对 ROS1、NTRK1、NTRK2 和 NTRK3酶的IC50分别为 0.207 nmol/L、0.622 nmol/L、2.28 nmol/L 和 0.980 nmol/L。

这款药最初由第一三共开发，葆元医药于 2018 年 12 月获得了该药的全球独家开发、生产和商业化权益。2020年7月，葆元医药将Taletrectinib在韩国的临床开发和商业化权益授权给了韩国NewG Lab Pharma，获得700万美元的里程碑付款和两位数的特许权使用费。

1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的样本中发现ROS1融合。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。ROS1基因的重排是NSCLC的致癌驱动因素之一，发生于2%-3%的晚期NSCLC患者。

目前在大中华地区针对ROS1阳性的NSCLC患者可选择的治疗药物非常有限，获批上市的仅有辉瑞的克唑替尼一种。接受这种药物治疗的患者起初会有缓解，但ROS1阳性的NSCLC患者，在接受一段时间的克唑替尼治疗后，约80%的患者会继发G2032R耐药突变。目前全球尚无针对G2032R等耐药突变的药物获批，尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗。

其次，许多患者会进展为脑转移瘤或既往颅内疾病进展，克唑替尼不能很好地穿透BBB保护层，限制了其疗效。基于此，ROS1阳性NSCLC患者的治疗仍有较大的未满足需求，加之肺癌作为中国第一大发病率和死亡率癌种，因而获得了诸多中国本土药企的开发热情。

图2 ROS1阳性NSCLC药物开发情况

（资料来源：ClinicalTrials，CDE，丰硕创投整理）

NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶（Neuro Trophin Receptor Kinase），分为高度同源性的TRK-A、TRK-B、TRK-C三个亚型，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。

NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素，可以发生在身体的任何部位，但总体发生率较低，在多种晚期实体瘤中仅有0.5%的发生率，在非小细胞肺癌和结直肠癌中有1%-3%的患者发生NTRK基因融合。

作为继PD-L1（1）之后大热的不限癌种的肿瘤治疗靶点，被NCCN指南推荐为多种实体瘤的检测基因。

第一代的TRK抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）虽然表现出了较高的缓解率和持久的应答，但其共同特点是对NTRK二次突变不敏感，虽然NTRK在NSCLC患者中的总体阳性率不高，但是肺癌作为全球范围内发病率第二，死亡率第一的恶性肿瘤，其总体患者数量仍然非常可观，因而针对NTRK二次突变导致的恩曲替尼或拉罗替尼耐药性的二代TKI抑制剂的开发仍然获得了各大药厂的热情。

首先我们来算一笔账：

2020年中国肺癌预计新增92.4万例，其中78.5万例为非小细胞肺癌（约占85%），根据弗若斯特沙利文的报告，2020年，中国非小细胞肺癌靶向药物市场规模预计为267.1亿元，2019年-2023年CAGR为30.17%，2023年将达555.5亿元。中国非小细胞肺癌靶向药物市场分为生物药和小分子靶向药物，小分子靶向药物占据总市场份额的60%以上，据此估算2020年中国ROS1阳性NSCLC小分子靶向药市场规模约3.2-4.8亿元，NTRK融合阳性NSCLC小分子靶向药市场规模约1.6-4.8亿元，二者合计达4.8-9.6亿元（不含NTRK融合阳性的其他实体瘤，考率到NTRK融合总体发生率低，肺癌最具有代表性）。

信达预付款及里程碑付款达12亿元（1.89亿美元），这还不算销售提成，而且是与葆元医药共同开发及商业化Taletrectinib在大中华区的权益，这样看来貌似信达这桩买卖不划算，果真如此吗？

根据信达2020年的年报，纳入医保的PD-1信迪利单抗实现销售收入22.9亿元，贡献了近六成的营收，此外还开展了数十项或与其联用或单独使用的临床试验。其中NSCLC进展最快，已有两项联合化疗一线治疗方案提交 NDA 申请，预计将于 2021 年获批上市，肝癌（联用贝伐珠单抗类似物IBI-305）已完成 III 期临床试验预计近期申报 NDA，胃癌（联用化疗）及食管癌（联用化疗）的临床进展，也已经推进到了 III 期阶段。

作为信达的现金牛和杀手锏，信达可能利用信迪利单抗与Taletrectinib联用继续拓展其适应症。此外，信达的管线丰富，涵盖单抗、双抗、融合蛋白、CAR-T、小分子药，遍布肿瘤、代谢、自身免疫多个病种，而NTRK本身就是多癌种治疗靶点，Taletrectinib的引入进一步增强了信达在中国的高发癌种如NSCLC领域的布局，后续运作空间巨大。

此外，我们可以看看同样半路杀进ROS1/NTRK双靶点抑制剂赛道的再鼎的情况。2020年7月再鼎以1.76亿美元的价格获得了Turning Point公司的ROS1/NTRK双靶点抑制剂Repotrectinb在大中华区的独家开发及商业化权益，当时这款产品仅有1期临床数据（Repotrectinb的ORR大于Taletrectinib，表明服用Repotrectinb的患者肿瘤缩小的比例大于Taletrectinib，但Taletrectinib的mPFS却大于Repotrectinb，表明服用Taletrectinib存活更长时间的比例大于Repotrectinb）。

现在信达以1.89亿美元的价格获得在赛道拥挤的ROS1/NTRK双靶点抑制剂赛道me-better潜力的Taletrectinib大中华区共同开发及商业化的权益，而且Taletrectinib已经有了令人欣喜的2期临床初步结果，风险比当时的再鼎低很多，但交易价格与再鼎引入的Repotrectinb基本相当，由此可见信达的BD能力十分优秀。

此外，我们认为葆元医药这家初创biotech的BD表现同样可圈可点。公司成立于2018年11月，2018年12月拿到Taletrectinib的全球权益。作为初创公司手里的临床资源有限，自己独立开发和推进全球商业化难度较大，他们采取授权与合作的方式打Taletrectinib这张牌。

为了获得资金流活下去，2020年7月将Taletrectinib的韩国权益卖给了NewG Lab Pharma，而对于市场规模较大的中国市场则是采取了授权加合作的方法，与信达合作共同推进Taletrectinib在大中华区的开发及商业化进程。