胃癌晚期一线、新辅助治疗进展迅速，创新疗法有望改变临床实践丨2021ASCO 胃癌专场

CheckMate649研究是一个全球、大型、随机对照的Ⅲ期临床研究，用以探索以PD-1抑制剂为基础的治疗方案治疗一线治疗晚期胃癌／胃食管结合部癌／食管腺癌（GC／GEJC／EAC）患者的疗效和安全性，结果显示在PD-L1 联合阳性分数（CPS）≥5、≥1以及所有随机化人群中，纳武利尤单抗（NIVO）＋化疗相比化疗的总生存（OS）、无疾病进展生存（PFS）获益更优，而且安全性可接受。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）将其批准作为GC／GEJC／EAC患者的一线治疗方案。

CheckMate649研究设计

如今，在2021年ASCO大会上，CheckMate649研究扩展结果部分，即所有随机化人群的数据予以了公布。

在疗效结果方面，所有扩展的随机人群中NIVO＋化疗组患者相比化疗组患者OS更具优势，而且PFS的升高亦更具临床意义。特别是在PD-L1 CPS≥5的患者群体中，NIVO＋化疗组和化疗组患者的中位OS分别为13.8个月和11.6个月，中位PFS分别为7.7个月和6.0个月。

CheckMate649研究OS和PFS结果（所有随机化人群）

在对OS予以亚组分析后可以发现，几乎在所有亚组中，NIVO＋化疗组相比化疗组都更具OS优势。

CheckMate649研究OS亚组分析结果（所有随机化人群）

在治疗反应和缓解持续时间（DoR）上，在所有随机化人群中，NIVO+化疗组患者的客观缓解率（ORR）更高（58%vs46%），DoR时间更长（8.5个月vs6.9个月）。

CheckMate649研究治疗反应和缓解持续时间（所有随机化人群）

最为引人瞩目的是本次所有随机化人群的疗效亚组分析结果显示，NIVO+化疗组相比化疗组的患者OS和PFS获益的确在PD-L1 CPS更高的人群中更明显，但是，ORR获益，在所有亚组中均一致，即不论患者PD-L1 CPS的表达情况。值得注意的是该研究所纳入的随机化人群中绝大多数均为PD-L1 CPS≥5的患者，不符合真实世界中患者PD-L1表达的情况，因此，在进行研究解读时需要谨慎。这也是在美国癌症综合网络（NCCN）指南中建议仅在PD-L1 CPS≥5人群中使用该方案的原因。

CheckMate649研究的疗效亚组分析结果（所有随机化人群）

安全性方面，在所有的器官类别中，NIVO+化疗组患者发生3～4级治疗相关不良反应（TRAEs）的比例≤5％。在NIVO+化疗组中所发生的绝大多数非内分泌选择性TRAEs使用现有的对症治疗手段可控（中位缓解时间2～23周），而且在化疗中加入NIVO并不会增加治疗的毒副反应。

CheckMate649研究的安全性结果（所有随机化人群）

症状恶化控制方面，NIVO+化疗组相比化疗组可以降低23%的症状恶化风险。

CheckMate649研究的症状恶化风险结果（所有随机化人群）

总之，CheckMate649研究在所有随机化人群的研究数据表明NIVO+化疗相比化疗可以作为晚期HER2阴性GC/GEJC/EAC的潜在一线治疗方案，而且，在该研究中我国亦参与其中，因此，对研究结果进行深入解读对我国临床实践具备指导意义。

在2012年的NEJM和2015年的The Lancet的期刊中 CROSS研究的横空出世证实了对于可切除的食管和食管胃结合部癌，与进行单纯手术的患者相比，接受新辅助放化疗的患者具备显著的生存获益，然而，在CROSS研究中入组的75%的患者为腺癌，在校正了风险比（HR）之后，P值为0.07，因此，CROSS研究的新辅助放化疗模式虽然亦能使腺癌患者获益，但是，获益并不如数据表面那样多。另一个里程碑式的研究，MAGIC研究已经证实了新辅助化疗对腺癌患者可以带来获益，那么，究竟哪种模式更为适合食管腺癌和食管胃交界处癌的患者，NEO-AEGIS研究由此诞生。

NEO-AEGIS研究是一个头对头、国际、Ⅲ期随机对照临床研究，纳入的患者为来自5个国家25个医学中心总共377例的cT2～3N0～3M0的食管和食管胃交界处腺癌患者，肿块≤8cm。患者入组后被随机分为围手术期化疗＋手术组（A组，MAGIC研究模式）和新辅助放化疗＋手术组（B组，CROSS研究模式），研究假设CROSS模式可以为患者带来10%的生存获益，主要终点为OS，次要终点为无病生存（DFS）、失败时间、毒性反应等。

NEO-AEGIS研究设计

A和B两组可评估疗效的患者分别为184例和178例，在24.5个月的中位随访时间中，总共143例患者出现死亡，其中A组为73例，B组为70例，两组3年的OS率分别为57%和56%［HR（95%CI）1.02（0.74～1.42）］，没有统计学差异。基于该原因，研究在2020年12月即停止入组，最终生存分析将在2022年7月公布。

特别是在中性粒细胞减少和腹泻上，MAGIC模式相比CROSS模式的发生比例更高，具备统计学差异。

NEO-AEGIS研究TRAEs结果

MAGIC模式和CROSS模式分别有3例和5例患者发生了术后的死亡，可能与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关，两组在术后并发症上亦无明显差别。

NEO-AEGIS研究术后并发症结果

CROSS模式和MAGIC模式，两组的R0切除（95%vs82%）和TRG1&2（41.7%vs12.1%）的P <0.001。

NEO-AEGIS研究术后病理结果

总之，CROSS模式对比MAGIC模式在局部进展期食管腺癌和食管胃结合部腺癌的患者中并未显示生存优势，同时，术后并发症上两组亦无显著差异，只是在术后病理反应上，CROSS模式更具优越性。两组在生存上无显著差异的原因可能为术后病理完全缓解（pCR）上接近以及CROSS模式的术后患者死亡所致，此外，对于腺癌患者术后的播散可能更多，而围手术期的术后化疗可以带来获益。

对于HER2阳性的转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）肿瘤，既往的标准一线治疗是抗HER2的曲妥珠单抗＋氟尿嘧啶＋铂类，而MSKCC研究和PANTHERA研究提示在帕博利珠单抗加入曲妥珠单抗＋化疗之后，可以提升抗肿瘤活性，且安全性可控。因此，KENOTE811研究由此拉开序幕。

KENOTE811研究设计

KENOTE811研究是一项全球多中心、双盲、Ⅲ期的对于不可切除或转移性的HER2阳性G/GEJ患者，使用帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗（帕博利珠单抗组）vs安慰剂＋曲妥珠单抗＋化疗（安慰剂组）作为一线治疗的对比研究。值得注意的是该研究接近1/3的患者为亚洲患者，以胃原发为主，在化疗方案的选择上更多选择的是CAPOX。

对于初期纳入研究的264例患者进行第一次中期分析（ⅠA1）显示，在8.5个月～19.4个月的随访时间中，帕博利珠单抗组和安慰剂组两组持续治疗的患者比例分别为40.6%和28.5%。

虽然在瀑布图上显示，不论是帕博利珠单抗组还是安慰剂组，出现所有等级肿瘤退缩的比例都达到了90%以上，而且超过80%肿瘤退缩的患者比例分别达到了32%和15%，但是，在ORR（74.4%vs51.9%, P=0.00006）、完全缓解［CR，15（11%）vs4（3%）］、部分缓解［PR，84（63%）vs64（49%）］，帕博利珠单抗组均更优。

两组3级以上治疗相关不良反应均为57%，只是3级以上免疫治疗相关不良反应的比例在帕博利珠单抗组为10%，但是，在安全性上整体可接受。

ⅠA1分析疗效结果

总之，KENOTE811研究的ⅠA1结果表明对于未经治疗、不可切除或转移性的HER2阳性胃和胃食管结合部癌，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗＋化疗可以成为潜在的新的治疗选择。

PLATFORM研究是一个前瞻性、开放标签、多中心、适应性的Ⅱ期临床研究，旨在探索食管癌、胃食管结合部癌症（GOJ）以及胃腺癌在一线化疗后维持治疗的疗效，本次主要对其A3（度伐利尤单抗）vsA1（观察）部分进行报道。

PLATFORM研究设计

截至2021年2月，一共有205例患者入组了A1和A3组，中位随访时间为24.2个月，两组转移性患者的比例均占据90%以上，超过80%的患者一线化疗的时间为18周。

度伐利尤单抗组和观察组持续治疗的中位时间分别为3.5个月和2.8个月，治疗中断的比例分别为97例（94%）和94例（94%），因进展而导致治疗中断的比例分别为62例（60%）和82例（82%）。5例患者在治疗中断后重新对度伐利尤单抗进行了再挑战。

PLATFORM研究A1组和A3组治疗情况

不论是PFS还是OS曲线，均可以看到两组贴合紧密，在数值上也不具备统计学差异，当然，随着PD-L1 CPS的升高，在度伐利尤单抗维持治疗中更具获益趋势。度伐利尤单抗组和观察组两组严重不良反应的发生率分别为36%和15%。

PLATFORM研究A1组和A3组疗效情况

总之，对于晚期胃腺癌、食管胃结合部癌和食管癌患者，在一线化疗18周及以上后使用度伐利尤单抗维持治疗并不能显著延长PFS和OS，但是，随着PD-L1表达的增加，度伐利尤单抗维持治疗患者的PFS亦增加，标志着PD-L1 CPS可能是度伐利尤单抗维持治疗患者筛选的标志物。

对于FGFR2B的抑制剂Bemarituzumab，已经有前期的研究证实对于FGFR2B阳性胃食管结合部癌，后线使用Bemarituzumab可以获得18%的总体缓解，如今，其对FGFR2B阳性晚期胃癌／胃食管结合部腺癌一线治疗发起挑战。

FIGHT研究是一个双盲、安慰剂随机对照的Ⅱ期临床研究，患者入组后被随机分为Bemarituzumab+mFOLFOX6（Bemarituzumab组）和安慰剂＋mFOLFOX6（安慰剂组），两组分别入组了77例和78例患者，两组基线特征均衡，83.2%的患者免疫组化提示FGFR2B过表达，但是ctDNA阴性。

FIGHT研究设计

FIGHT研究流程图

Bemarituzumab组和安慰剂组总体人群的PFS时间和OS时间，分别为9.6个月vs7.4个月［HR 0.68（0.44，1.04）］和未达到vs12.9个月［HR 0.58（0.35，0.95）］，PFS有获益趋势但是未达到统计学界值，而OS具备统计学差异。ORR上，Bemarituzumab组和安慰剂组分别为36%和26%。

不论PFS、OS、ORR都提示对于FGFR2B的IHC表达超过10%的患者获益更倾向于Bemarituzumab组。

FIGHT研究疗效结果

FIGHT研究亚组分析结果

在总体意向人群和FGFR2B IHC2+/3+ >5%和 >10%人群中，Bemarituzumab组和安慰剂组中位OS分别为19.2个月vs13.5个月、未达到个月vs12.5个月和25.4个月vs11.1个月。

FIGHT研究患者OS获益趋势

总之，不论ctDNA中FGFR2基因扩增状态如何，Bemarituzumab一线治疗可以提高FGFR2过表达晚期胃癌／胃食管结合部腺癌患者的治疗疗效，但是，需要注意Bemarituzumab特异性的毒性角膜毒性、干眼症。

EXELOX研究是一个开放标签、多中心、随机对照、前瞻性的Ⅲ期临床研究，旨在探索晚期胃癌患者一线使用XELOX方案和EOX方案的优劣性。主要终点是PFS上XELOX方案非劣效于EOX方案。

EXELOX研究设计

研究达到了主要终点，XELOX方案组和EOX方案组患者的pFS分别为5.0个月和5.5个月，非劣效性的P值为0.0032。两组的中位OS时间均为12.0个月，P值无统计学差异。在ORR上，XELOX方案组和EOX方案组分别为37.4%和45.1%。分层分析显示，对于分化差且合并肝转移的患者，采用三药化疗具备PFS、OS获益趋势。

EXELOX研究疗效结果

EXELOX研究安全性结果

总之，这是首个针对晚期胃癌患者一线使用XELOX方案和EOX方案进行非劣效性的对比研究，两药方案疗效非劣效于三药方案，且患者生活质量更高、毒副反应更低，但是，对于分化差合并肝脏转移的患者，三药方案可能更具优势。