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综述 | Nature Reviews Microbiology：微生物病毒生命规律的再认识

2021

06/17

微生态

A-

A+

感染微生物宿主的病毒传统上是在实验室条件下研究的，研究的重点是专性溶解或持续溶解。

编译：微科盟弈轩，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载。

导读

感染微生物宿主的病毒传统上是在实验室条件下研究的，研究的重点是专性溶解或持续溶解。在环境中，这些感染原型是一个连续体的一部分，它跨越了对抗模式和有益模式。在本综述中，我们通过综合数十年来的病毒学研究、生态进化理论和最新技术进展中的知识，提出了一个框架来适应生态群落中病毒-微生物相互作用的上下依赖性。我们讨论了细致入微的结果，而不是连续统的极端，特别是在自然群落中，考虑到非生物因素的可变性，次优宿主的可用性和多营养伙伴关系的相关性。我们从长期感染如何影响病毒和微生物细胞、种群和生态系统的命运的角度重新审视了“生命规则”。

论文ID

原名：Revisiting the rules of life for viruses of microorganisms

译名：微生物病毒生命规律的再认识

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：34.209

发表时间：2021.3.24

通讯作者：Matthew B. Sullivan & Joshua S. Weitz

通讯作者单位：美国佐治亚州亚特兰大市佐治亚理工学院生物科学学院

综述目录

1. 背景知识

2. 温和的噬菌体

3. 健康与病毒生命周期

4. 病毒-微生物共生

5. 病毒感染替代宿主

6. 组学检测与感染连续体

7. 评论

主要内容

1 背景知识

微生物之间的相互作用决定了种群动态、进化轨迹和生态系统在植物相关系统和动物相关系统以及建筑环境中的功能。反过来，这些微生物的种群和群落是由自上而下（即病毒感染和放牧）和自下而上（非生物）的作用形成的。最初在基础研究中发现，该研究报告了海洋中病毒样颗粒的总数，预计会感染微生物的高丰度病毒及其无处不在的分布是惊人的。从深海海底沉积物到人类肠道的病毒在整个系统中的普及性现已确立，并且病毒生态学家越来越积极地量化由病毒活动引发的生态系统级影响，包括调节群落结构和功能，以及通过“病毒分流”将有机物和养分释放回环境。对病毒在生态系统层面的影响进行定性的初步研究主要集中在溶解性感染上，部分原因是无法区分和追踪其他感染模式。在20世纪初至20世纪中叶，基于模型实验室系统的分离和表征（例如，用于溶菌性感染的T噬菌体（或噬菌体）和用于溶源性感染的噬菌体λ10），发现了多种病毒感染策略的第一个证据。随着分子生物学和环境样本测序技术的不断发展，以及新的病毒谱系的发现，使病毒多样性特征研究取得了进一步进展。总之，这些进展表明有必要重新审视病毒-微生物相互作用的分子机制和生态进化后果。

随着环境病毒学进入11世纪，对定义病毒“生命规则”的早期模式提出了新的挑战。非培养方法有助于扩展病毒序列和分类组织目录。然而，仍然很难将病毒与其微生物宿主联系起来。同时，不同的模型系统有助于揭示，最常研究的典型“溶解性”和持久性“溶解性”感染模式（图1）并不代表所有病毒-微生物相互作用，也可能不是自然界中最常见的感染模式。对于复杂群落中的病毒，一个关键的研究重点是确定有利于溶解、溶酶原和更多流体（研究较少）相互作用的群落水平和生态系统水平的条件，包括慢性感染和无效的溶菌感染。

图1：病毒感染连续体。

病毒感染的模式存在于一个连续体中，从强毒噬菌体的有效感染（图的左侧）到温和噬菌体的持续溶原性感染（图的右侧；溶原循环中的噬菌体，被称为“原噬菌体”，已经将其基因组整合到宿主中）。沿着这一连续体的其他感染包括毒性噬菌体的低效裂解和慢性感染。低效感染和慢性感染的位置在连续体上也有流动性（用双头箭头表示）。

在这篇综述中，我们采用了一个概念框架重新审视了病毒的生命规则，该概念框架可以跨连续的感染模式来识别病毒与宿主之间的相互作用（图1），并研究了这些模式对病毒及其宿主和生态系统的影响。许多噬菌体生物学家已认识到连续体“中间”的细胞内感染机制，但这些机制可能既常见又与生态有关的观点尚未得到广泛认可。本综述中的大多数示例均来自对双链DNA基因组的细菌（噬菌体）病毒的开创性研究，这为我们目前对病毒生活规律的理解提供了基础。这篇综述旨在激发进一步的工作，以确定控制其他微生物（包括古细菌和微生物真核生物）病毒感染的原则。在进行这项工作时，我们首先考虑什么是温和的噬菌体（将进化策略从溶酶原状态中分离出来）以及温和的噬菌体如何在溶酶原和溶酶原之间发挥作用。然后，我们在生态进化的背景下描述病毒感染的潜在细胞优势，并寻求规范化以细胞为中心的单元，以测量和比较整个连续体的病毒适应性（图2）。我们评估当前对病毒与微生物宿主之间相互关系和拮抗关系的性质以及无效的溶菌感染如何产生的理解。最后，我们研究了生物信息学方法如何帮助从环境序列数据中识别出多种病毒感染策略，并潜在揭示了病毒从细胞到生态系统规模调节微生物命运的新原理。

图2：病毒传播策略和生态环境。

a、 b 作为敏感寄主密度（x轴）函数的基本繁殖数（R0；y轴）水平传播（Rhor）。R0表示在其他易感人群中单个受感染细胞（及其子代病毒粒子）产生的新受感染细胞的平均数量。c、 d 裂解和溶原途径。

2 温和的噬菌体

温和的噬菌体可以引发溶解性或溶源性感染。在裂解模式下，感染导致新病毒体的产生，宿主细胞的裂解以及病毒体释放回到环境中（图1）。在溶原模式下，温和的噬菌体基因组作为前噬菌体存在于宿主内，在宿主染色体中整合（并与宿主基因组一起复制）或在染色体外被维持（图1）。裂解和溶酶原之间的转换是由噬菌体基因组内编码的基因开关所“决定”形成的，并且受到宿主相关和外部因素的强烈影响。宿主因素的例子可以从对噬菌体λ的开创性研究中得出，由此噬菌体启动裂解与溶酶原的概率与感染的细胞多样性有关（图1）。最近，使用噬菌体编码的命运报告器进行的单细胞测量证实，噬菌体λ的溶原性概率随着感染的多样性增加以及细胞体积的减少而增加。因此，充分研究的噬菌体λ的例子代表了温和的噬菌体策略是如何沿着一个连续系统存在的系统，并在这个连续系统中，启动溶酶原和诱导的概率代表了可变的特征。

其他非宿主因素也影响温和病毒感染的结果（图1，2）。在相同或不同的温性噬菌体谱系中，建立溶酶原的可能性可能不同，并且也随发生溶酶原的环境而变化。同样，在溶酶原建立后，诱导启动裂解循环也受到细胞状态和环境条件的影响（图1），尽管许多原噬菌体也可以自发诱导和启动裂解循环。原噬菌体的诱导通常发生在低频率，例如在致病性大肠杆菌或与巴拉伯球菌属相关的支原体存在的志贺氏菌毒素编码的噬菌体中。环境条件也会影响温和的噬菌体动态，例如，在海洋极地水域，在生态系统生产力低的时期，溶酶原被证明是有利的；在生产力高的时期，裂解被证明是有利的。不同的环境压力，如异常的高温或营养水平，或异常的低盐度，会在石珊瑚的微真核生物（鞭毛藻）共生体的病毒感染中引发溶源性转换。在珊瑚系统中，甲藻的病毒溶解可能导致珊瑚死亡和珊瑚礁生态系统衰退。

诸如大肠杆菌及其噬菌体之类的模型系统已经有助于理解宿主细胞应激与温和噬菌体行为之间的联系。在压力下，宿主的SOS反应系统裂解噬菌体编码的阻遏分子（CI），从宿主基因组中切除基因组的噬菌体DNA，然后复制，最终导致细胞裂解。除了响应宿主信号外，温和噬菌体还可以操纵宿主生理。例如，噬菌体可以以惊人的方式参与宿主的“通讯”系统。霍乱弧菌CTXΦ噬菌体编码一种群体感应受体蛋白，该蛋白与宿主细胞密度依赖性因子（DPO）结合，触发了噬菌体中的裂解途径。

噬菌体劫持宿主的通讯系统并介导溶原-裂解响应（即在低宿主细胞密度时有利于溶原，在高宿主细胞密度时启动裂解）。在一个更极端的例子中，芽孢杆菌噬菌体Φ3T编码一种小肽（arbitrium），它在细胞外释放并被其他细胞吸收。因此，该小肽的浓度影响裂解-溶酶响应，并代表病毒表型可塑性的一种形式，因此溶酶原与小肽水平正相关。当Φ3T噬菌体增殖时，受感染的细胞产生肽，可能是易感宿主局部缺失的信号。如果噬菌体继续裂解越来越稀少的宿主细胞，那么裂解感染的病毒后代将不太可能遇到易感宿主来感染（图2）。相反，具有高肽信号的细胞中的溶原性感染使病毒基因组能够作为溶原（即细胞内）在群体规模上持续存在，而不是在没有宿主（即细胞外）的情况下作为无宿主的颗粒（即细胞外）丢失或降解。这些交流策略可能在噬菌体-宿主系统中广泛存在，这些发现表明，温和性的病毒已经进化出可以根据环境和/或细胞信号来调节其感染方式。温和噬菌体感染状态对限制性修饰系统的反应性也存在类似的发现。

总而言之，温和的噬菌体通常会调节它们是优先裂解宿主微生物还是在初始感染后引发溶原性，以及它们作为原噬菌体在宿主内停留的时间。因此，适度并不意味着自动启动溶酶原。相反，病毒感染表现出表型可塑性，使得来自环境（包括其他病毒和宿主细胞状态）的反馈调节给定病毒-宿主相互作用的感染模式。

3 健康与病毒生命周期

噬菌体基因组在细胞内存在不同的时间长度，这引发了一个重要的问题：为什么要温和而不是裂解？传统上，病毒的进化优势或适合性等同于环境中病毒颗粒的数量。源性模式不会产生任何病毒颗粒（至少短期内不会产生），但显然温和是进化上的适应性。因此，需要一种不同的方法来衡量病毒适合度。早期的研究认为温和的策略在低宿主细胞密度时是有利的，并且可以适应不断变化的环境。在水平和垂直传播病原体的流行病学动力学研究的基础上，最近的理论重新审视了这一假设，并提出通过检查细胞内外温和噬菌体的生命周期，以细胞为中心（而非粒子为中心）的方式测量病毒适合度（图2）。

在细胞内，如果病毒基因组不能杀死宿主，它可以作为前噬菌体整合到微生物基因组中，作为染色体外元件（如附加体）或通过载体感染而持续存在，在裂解前，基因组被包装成病毒颗粒（在自然界中，在不理想的条件下，病毒颗粒会严重停滞）也会短暂存在。在细胞外，病毒基因组可能是“裸的”（尽管这种DNA或RNA的寿命可能很短）或在病毒颗粒内持续存在。由于温和的噬菌体在宿主细胞内外都能持久存在，一个特定的谱系可以根据其环境背景沿着感染的连续性动态滑动，从而潜在地增加其近期适应性（图1，2）。

当人们正式考虑细胞内开始和结束的“病毒生命周期”时，分析温和策略的进化优势是可能的。这样的形式化既适应了“virocell”概念也适用于溶酶原的常规定义。在这个框架中，给定病毒策略在宿主群体中的效用可以通过量化单个受感染细胞在其生命周期和其子代病毒颗粒的生命周期内平均产生多少新的病毒感染微生物细胞来确定（图2）。这一指标相当于基本繁殖数的流行病学概念，尽管它适用于病毒对微生物的感染，其中被感染的细胞（而不是病毒颗粒）用于测量增殖。当这个“繁殖数”大于1时，每个被感染的细胞至少产生一个被感染的细胞，而被感染的细胞又产生更多的被感染细胞，病毒谱系能够增殖。当这个数字小于1时，每个被感染的细胞产生的感染细胞（平均）少于一个，随着时间的推移导致感染的减少，直到病毒从人体中消失。

因此，尽管裂解可能产生许多病毒粒子，但裂解策略的个体水平生存能力必须根据在细胞中引发新裂解感染的那些少数病毒粒子来计算（图2a，c）。所以，裂解是寄生虫在微生物水平传播的一种形式。即使次优宿主的潜伏期或感染可能不会产生病毒粒子，但温和策略的个体水平生存能力可以根据新感染的子细胞（包含病毒基因组）进行计算（图2b，d）。因此，溶原性代表了寄生虫在微生物规模上的垂直传播形式。确定传播途径的可行性需要用非线性种群动态模型来表达养分和其他影响病毒策略的外部因素之间的相互作用。

从个体到群体，最终进入生态进化框架，需要一个动态的视角。从这个意义上说，使用基本繁殖数作为入侵的阈值标准是量化和了解微生物种群中病毒增殖的第一步。如果易感宿主细胞密度较低（图2cI，dIII），那么有利于水平传播的毒力策略可能不会成功。例如，一个宿主细胞的裂解可能产生100个病毒粒子，但如果平均至少有99个病毒粒子在遇到并感染另一个宿主之前衰变（或变得不具传染性），那么入侵将在群体水平上失败，即使在单个细胞的规模上感染成功（图2cI）。细胞内和细胞间动力学之间的这种差异揭示了在某些条件下垂直传播的潜在益处（图2dIII），而在其他条件下则相反，通过毒力感染进行水平传播（图2cII）。

在宿主很少，但有足够的资源用于细胞生长的环境中，设法遇到并感染宿主细胞（并整合其基因组）的噬菌体可能仍能增殖。只要溶酶原通常至少平均分裂一次，那么温和的策略就可以为病毒谱系提供进化上的优势（图2dIII）。病毒的增殖取决于遭遇、感染、建立、诱导和裂解效率等过程，而这些过程本身又取决于宿主细胞数量、细胞状态等因素。垂直传播需要细胞存活足够长的时间来分裂，并且噬菌体（整合的或染色质外的）以高保真度传递给子代细胞（图2d）。因此，增加细胞分裂或宿主细胞存活的噬菌体相关特性（例如，由于防御、增强的应激反应或异源免疫）可导致病毒和宿主的直接适应优势，甚至建立互惠伙伴关系。相比之下，水平传播要求病毒能够有效地感染细胞并释放新的感染颗粒，并且病毒颗粒在细胞外环境中存活足够长的时间以感染新细胞（图2c）。因此，对开关的遗传结构的修改可能导致噬菌体基因组对细胞内环境的反应方式的差异，从而可能导致随机开关整合或裂解的变化（在长时间内），以及随机开关整合后启动裂解的变化。对长期生态进化动力学的分析需要弥合近期入侵阈值（例如，通过基本繁殖数）与病毒生长率和长期适应度指标之间的差距。事实上，在足够长的关联中，病毒的生命周期可能与宿主的生命周期纠缠在一起，导致病毒-微生物关系本质发生根本性的变化。

4 病毒-微生物共生

考虑到病毒-宿主适应度轨迹的相互交织性质，确定了多种相互共生的病毒-宿主相互作用也就不足为奇了。微生物的有益病毒感染可广义地描述为保护宿主免受新的病毒感染（例如，通过超感染免疫和/或排斥），使宿主能够扩展其基本的或已实现的生态位和/或通过噬菌体介导的武器（例如，将噬菌体作为选择性的对抗性武器）来增强宿主的竞争力。尽管这些观点中的许多已经为噬菌体生态学家所熟知和接受，但并不一定在整个生物学领域都得到认可。相互作用影响微生物种群和群落水平的特征，以及单个细胞的命运，并通常会延长病毒与宿主的物理联系或共生关系的时间范围。

图3：温和噬菌体-细菌共生的例子

Aa 一些噬菌体编码的毒力因子在诱导裂解循环时表达。Ba 噬菌体可以通过活性溶酶原作为其微生物宿主调节机制的一部分发挥作用，其中可逆的噬菌体插入-切除事件影响宿主基因的表达。Bb 与Aa组相反，其他噬菌体编码的毒力因子在噬菌体处于溶原状态时表达。

首先，当一个宿主感染一种病毒时，就会产生重叠感染免疫，防止类似的病毒类型对该细胞的二次感染。在机制上，阻遏蛋白通常能够通过预防或干扰传入的病毒核酸（例如，结合和降解类似的核酸序列）来确保溶酶原的稳定建立并防御新的病毒感染。当噬菌体的建立导致病毒识别和/或附着所必需的宿主细胞受体成分发生变化时，可能产生额外的免疫和/或抵抗机制。尽管数十年来已经观察到了超级感染免疫力，但仅凭序列数据预测原噬菌体是否能对另一种病毒起到保护作用尚不可行。这是一个挑战，因为我们试图了解复杂群落或生态规模中的“谁感染谁”：在给定试验中未观察到感染特定宿主菌株的病毒可能无法做到这一点，或者如果宿主已经具有重叠感染免疫，则感染可能已经受到阻碍。最近一项对SUP05海洋细菌单细胞扩增基因组的分析表明，溶酶原对与其他原噬菌体和染色体外病毒的共同感染更具免疫力。附加模型系统和基因组序列空间的产生可能最终使免疫力的基因组鉴定变得易于处理。

其次，温和型噬菌体可以帮助宿主谱系成为“赢家”，如果这种温和型噬菌体的基因组整合到其宿主的基因组中，形成溶酶原，然后这些溶酶原超越其他细胞，导致宿主生态位的扩大。从机制上讲，宿主的已实现生态位或基本生态位的扩展可能通过重叠感染免疫或通过赋予新特性（例如，细胞调节或毒力因子）来提高竞争能力。使赢家与“赢家”的宿主形成对比，但它们并不相互排斥。可能有些病毒谱系对环境条件有反应，而另一些则通过感染改变宿主的轨迹。当病毒感染赋予新的细胞水平特征，使病毒和宿主微生物能够在其他环境中增殖（类似于基本生态位的扩展）时，病毒-微生物之间的联系可能会演变为共生关系。例如，病毒与微生物的相互作用可以促进微生物病原体在哺乳动物宿主内和宿主之间的入侵、建立和分布。最近发现，某些肠道细菌菌株将多种脊髓灰质炎病毒差异性地结合到其细胞表面，增加了病毒与人类宿主细胞的接触率，即使在感染复数较低的情况下，也会导致更高的共感染和重组率。

再者，溶酶原可以通过获得新的病毒编码特性，包括毒力、毒素和/或抗生素抗性基因以及调节机制来增强竞争力。增强竞争力也可以通过偶尔释放噬菌体作为选择性的对抗性武器来实现。这些性状可以通过多种途径获得，包括转基因40100和病毒编码基因的表达。毒力因子可在溶原过程中由噬菌体表达（例如，霍乱弧菌的霍乱毒素或白喉棒杆菌的白喉毒素，图3Bb），或在噬菌体切换到裂解途径时与病毒裂解基因共表达。

实际上，大多数“细菌”毒素是由细菌的有毒原噬菌体编码的。这些不同的策略与特定定位中给定的病毒-微生物对的适合性有关，并涉及溶酶原转换，主要通过一个全局宿主应激调节子（即SOS反应）。最近，已经发现一些温和噬菌体可以编码有助于其微生物宿主直接破坏真核免疫系统的因子。这已被证明可增强微生物的致病性，并促进微生物与其真核生物宿主之间的相互作用（例如，海绵微生物共生体；图3Bd）。有趣的是，SOS介导的噬菌体编码基因的表达也可能与具有共生微生物的后生动物有关。例如，计算机数据分析表明，当噬菌体寄生到珊瑚群落上时，噬菌体可能类似地将溶珊瑚弧菌移向与其宿主的致病性或拮抗性相互作用。

噬菌体还可以通过调节宿主的调节机制帮助宿主成为“赢家”。这种合作的病毒-微生物行为被称为“活性溶酶原”，当病毒插入-切除事件控制细胞基因组或通过中断宿主基因或调控区域控制宿主基因表达时产生。在少数特征性实例中，这些噬菌体调控开关介导微生物病原体中毒力因子的条件表达，这些相互作用对受感染的宿主是有益的，基于“我敌人的敌人是我的朋友”的逻辑：病毒介导的毒素或宿主毒力因子的表达协助宿主细胞与其他微生物进行竞争性相互作用。这些病毒介导的反应可能导致环境微生物群落或后生动物（即病毒-微生物-后生动物“俄罗斯套娃”共生体）中微生物群落水平的变化。

最后，病毒还可以通过与一个宿主共存，但通过影响一小部分第一宿主群体的偶发裂解事件杀死不同的宿主而发挥选择性拮抗武器的作用。在这些情况下，裂解途径以营养依赖的方式在溶菌细胞的亚群中被激活，导致攻击非免疫竞争者的病毒子代的释放（图3Ab）。尽管宿主微生物的适应优势可能有限，如果主要结果是以前无噬菌体群体的溶酶原化，这种竞争机制使新的定位的入侵和建立成为可能。

这一策略最近被证实在一个双噬菌体-单细菌系统中，该系统证明了基因相似但异源免疫的噬菌体在其共同宿主中共享整合位点的相互攻击的可能性。这种类型的生物战也被提议用来调节淡水蛇形水螅（cnidarianhydravulgaris）微生物群成员之间的竞争。一个微生物群成员（弯曲杆菌属）具有可诱导的原噬菌体，该噬菌体裂解性感染另一种微生物群成员——Duganella菌株。由于微生物共生体影响许多系统中后生动物宿主的紧急生理特性，包括珊瑚等生态工程物种，因此病毒介导的后生动物群落的变化可能会影响大型生物群落和生态系统功能（例如，养分循环或生产力）。

5 病毒感染替代宿主

在自然环境中，病毒与微生物的相互作用发生在不同的群落中，其中许多次优微生物可能是潜在的病毒靶标。次优感染的后果和相关性才刚刚开始成为研究的对象，主要是在海洋系统中。感染蓝细菌的病毒——噬藻，很好地说明了不同类型病毒感染效率的差异。在两种聚球藻菌株感染期间，两种噬菌体的毒力（44–82%）和爆发大小（每个细胞21–43个感染性病毒）的单细胞测量值有很大差异，每个细胞产生2到100个病毒粒子。值得注意的是，一个噬菌体（Syn9）的平均爆发大小在不同宿主之间存在显著差异，而第二个噬菌体（S-TIM5）的平均爆发大小在相同的两个宿主之间相对不变。同一种群内的噬菌分离物对同一寄主的侵染效率相差27个数量级，表明寄主范围是一个高度进化的性状。噬菌体感染原绿球菌（Prochlorococcu）和聚球藻（Synechococcus）菌株的详细研究显示了在每个感染阶段挣扎或停滞的机制。当噬菌体能够进入目标宿主时，感染在典型裂解途径的不同阶段失败。这项研究表明，低效感染可能是由于宿主细胞的生理变化引起的，而这些变化不一定仅仅通过细胞外变化就可以检测到。

对于海洋异养-噬菌体相互作用，还调查了次优宿主感染的患病率和状态。通过大规模（38个噬菌体和19个寄主）的定量寄主范围分析，发现噬菌体可感染19个受试寄主菌株中的17个，而且，值得注意的是，一个噬菌体在一个群体中的感染效率（近似物种水平的指定）最多可变化10个数量级。随后对有效感染宿主和无效感染宿主上的单个噬菌体进行的研究表明，从附着到细胞表面到细胞裂解这一过程中，次最佳感染在感染周期的许多阶段都是无效的，自然界中的噬菌体可以遇到密切相关的宿主，它们的感染效率在每一个宿主上都会有很大的不同，因此噬菌体仍然会繁殖，但只有在其宿主的感染周期中克服了一种或多种低效率后，这种噬菌体才得以繁殖。最后，即使感染同一宿主的两种病毒的有效感染（例如，在单独的实验中），也可以差异代谢地重新编程这些细胞。在这种情况下，由此产生的宿主代谢差异是由一种病毒在遗传上得到宿主基因组的良好补充，并以最少的重编程有效地感染它，而另一种病毒必须更彻底地重编程细胞并获取其细胞内资源，以实现有效的感染。综上所述，这些发现表明，同一细胞可能转化为依赖于感染噬菌体的代谢不同的病毒细胞，从而产生不同的生态系统水平影响。在不同的病毒-宿主模型系统和条件中扩展这种测量对于揭示病毒在生态系统中的作用的普遍“规则”至关重要，特别是那些包含不同群落的病毒。

6 组学检测与感染连续体

病毒基因组正以前所未有的速度被发现和分类。这些基因组现在可以常规用于绘制病毒及其驱动因素的生态分布图，对被感染的宿主进行计算机模拟预测，并评估病毒可能通过病毒编码的辅助代谢基因或调节因子直接调节微生物代谢的方式。然而，这些生态基因组推论只是评估病毒对生态系统水平影响的第一个关键步骤。迄今为止，研究主要集中在单个病毒宿主配对中的高效裂解或持续溶原性感染状态（感染连续性的极端）。这使得处于感染连续体中间的病毒-宿主的相互作用（例如，那些在溶解性和非溶解性感染之间动态切换的相互作用）在很大程度上没有得到研究。

基于组学的推论表明，在培养的生物体和自然系统的共感染过程中，迫切需要分析溶酶原（和潜伏期）、低效溶解感染和病毒相互作用。首先，在对培养的细菌和古细菌基因组的调查中，发现非整合溶源性感染比先前估计的更为常见（几乎六分之一的病毒）。从这些约15000个微生物分离物基因组中鉴定出的大量病毒（12498个中的1756个，14%）被发现以“染色体外噬菌体”的形式存在。

尽管这些序列是从细菌和古细菌分离物产生的微生物基因组中获得的，这些细菌基因组和细菌分离株在培养物中维持了数十年至数十年，但是这些感染对宿主细胞的影响还没有被研究。其次，利用海洋噬菌体-宿主模型系统进行的实验表明，对感染效率的调节是多层次的，超出了基于“表面”的抗性；微生物对病毒攻击的防御取决于噬菌体使用的是通用策略还是专攻策略（例如，在蓝藻中，抗性一般噬菌体攻击倾向于细胞内，而对专业噬菌体攻击的抵抗倾向于细胞外）；单个宿主细胞可能会产生截然不同的生态系统影响，这取决于它是否未受感染、受高效病毒感染还是受低效病毒感染。第三，越来越多的证据表明，病毒的共同感染在自然系统的微生物中占主导地位；在某些情况下，一半受感染的培养物或单个细胞感染了两到三种可识别的病毒。这类病毒可能通过异源免疫和/或同源免疫来操纵宿主细胞对感染的准备状态，这意味着病毒与病毒的相互作用也可能驱动不同群体的微生物生理学。在大多数情况下，我们对病毒-宿主相互作用及其生理影响的理解传统上局限于单个病毒-宿主配对，这忽略了病毒-病毒相互作用（包括病毒相互作用以克服宿主CRISPR免疫的情况，如抗CRISPR噬菌体抵抗力）。

病毒-微生物序列数据的不断研究探索提出了一个问题，即是否有基于序列的指标来环境中的溶源性、可变溶菌感染模式和病毒-病毒相互作用。生物信息学方法可用于推断溶原菌的发生率。这些方法侧重于识别与溶原性生活方式相关的代理基因（例如，激活酶、整合酶和毒力）。尽管这些代理基因的列表目前仅限于从典型模型系统中已知的那些代理基因，但它们可能通过启用病毒组的诱导实验得到更广泛的扩展，当人们试图将指示基因丰度模式与潜在的感染机制联系起来时，也必须谨慎使用它们。

然而，除了溶原性指示基因外，还缺乏从组学数据推断慢性感染的诊断基因。对于双链DNA病毒，现在有明确的例子，一种病毒可以很好地感染一个宿主，而另一个宿主则很差（例如，在不同的宿主中感染丰富的海洋噬菌体Φ38）。然而，在基因组水平上这种诊断可能是不可能的；感染动态学可能需要在转录水平上进行评估。此外，如果真核病毒有任何迹象，那么RNA和单链DNA病毒可能是从组学数据推断慢性感染的理想靶点，因为它们通常采用慢性感染模式，至少在培养分离物中是如此。识别此类持续感染模式的遗传标记构成了未来研究的成熟领域，并且可能有助于解决噬菌体的非标准噬菌体类型（例如丝状噬菌体）和/或载体状态。组学方法通过帮助构建病毒基因组序列空间以及揭示病毒与宿主之间的相互作用，在不同的系统中经常在裂解和非裂解感染模式之间切换，从而推动了环境病毒学领域的发展。进一步的工具和分析方法的发展，可以检测病毒与宿主之间的关联，包括共感染，并阐明沿连续感染的动态溶源性转换，这将为发展理论框架提供重要信息，以确定病毒何时有利于或有害于溶原性宿主。

结论

一个多世纪的病毒研究，主要是在实验室模型系统上进行的，为定义微生物病毒的生命规则奠定了坚实的基础；这些规则也被应用或外推到自然界的噬菌体上，并提出了相应的警示。环境样本的快速测序、技术发展、新模型系统的分离和表征以及对地球病毒圈多样性的日益增长的兴趣推动了我们对自然界病毒知识视野的扩展。这篇综述主要集中在噬菌体生物学的开创性工作和由此产生的生命法则，同时强调这些法则正在被修正和改写。正如我们所展示的，人们越来越意识到感染不是静态的，而是沿着感染连续体流动的。

从以细胞为中心的角度量化病毒适应性是有用的；自然界中的感染（与实验室系统中通常使用的感染不同）可能更常见于次优感染，而不是最佳感染。本文综述了具有双链DNA基因组的噬菌体衍生的原理。我们预计，未来的工作将揭示微生物病毒（特别是具有其他基因组和形态结构的病毒）生命规则的更多细微差别，并继续巩固对不同病毒如何塑造微生物宿主、生态系统和生物圈的理解。