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诺贝尔获得者斯坦曼“以身试药”挑战癌王，树突细胞疫苗让他多活了4年半！

2021

06/23

无癌家园

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自从2010年，除了FDA批准首个树突状细胞疫苗Provenge（sipuleucel-T）用于治疗难治性前列腺癌以外，树突细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效，如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等

说起疫苗，大家其实并不陌生，除了常见的乙肝疫苗、流感疫苗，到现在我们接种的新冠病毒疫苗。其实癌症疫苗也是免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。

进入21世纪，癌症的高发引发全球医学界的关注，作为肿瘤疫苗中较为突出的一种，树突细胞疫苗一直是该领域的研究热点。说到树突细胞疫苗就不得不提一个传奇性的人物——2011年诺贝尔生理学或医学奖的获得者拉尔夫·斯坦曼。

拉尔夫·斯坦曼

斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗（DC疫苗）。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年半。

诺贝尔奖有一个规矩，他们从来不将这个奖项授予已经逝世的人，然而拉尔夫·斯坦曼打破了这个规定，因为他在接到获奖电话的前三天，已经悄然离开了人世。所以，斯塔曼也被称为最遗憾的诺贝尔奖获得者。

身患致死率达95%的胰腺癌，他致力于研究DC疫苗

1973年斯坦曼在小鼠的脾脏中发现了类似“树枝状”的细胞，并提出了树突状细胞的概念。2011年，斯坦曼与朱尔斯.霍夫曼、布鲁斯.博伊特勒，因“发现树突状细胞及其后天免疫系统中的作用”而共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

夺走斯坦曼生命的就是称作“癌症之王”的胰腺癌，是目前致死率最高的恶性肿瘤之一，临床上该病的致死率可达95%，确诊该病后能够存活5年的患者十分罕见（＜5%）。

胰腺癌没有获得批准的癌症疫苗，预后很差，晚期患者生存期为数周或数月。该疾病通常用细胞毒性药物吉西他滨治疗。然而这种治疗似乎主要用于晚期胰腺癌的姑息治疗，可提高生活质量并延长5周的中位生存期。大多数患者很快就会对这种药物产生耐药性。因此，不服输的斯坦曼教授试图采用树突细胞疫苗来治疗自己的胰腺癌。

树突状细胞是免疫系统中主要的抗原呈递细胞 (APC)。它们处理抗原物质（例如，来自入侵的细菌和病毒，以及来自癌细胞），并将其表面的抗原呈递给其他类型的免疫细胞，尤其是 T 细胞。这导致 T 细胞的抗原特异性激活。因此，树突细胞充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的主要联系。

尝试8种疗法，树突细胞疫苗让他多活了4年半！

斯坦曼教授尝试了8种实验疗法，一次一种。对于这些治疗中的每一种，他和同事都向FDA提交了一份单一患者的使用协议，并获得了该机构的批准。在这些治疗中，有3种癌症疫苗，而斯坦曼最后使用的是来自他自己肿瘤的细胞而不是细胞系的树突细胞疫苗。

晚期胰腺癌患者通常预后较差。局部晚期和转移性胰腺癌（晚期胰腺癌占被诊断患有该疾病的个体的 80% 以上）的中位生存期分别为约 10 个月和 6 个月。对于所有阶段的胰腺癌，1年和5年相对生存率分别为25%和6%。

然而，斯坦曼博士的生存期从数月延长了四年半！

此后，医学界便开启了对树突细胞疫苗研发的热潮，成为近年来研发成果较多的一类免疫疗法，目前已有FDA批准上市的树突细胞疫苗以及众多进入三期的临床试验均值得大家期待。

树突疫苗已被国际广泛认可！

目前，多数树突细胞疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。

其中， 最令人瞩目的是Provenge(sipuleucel T)，这是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。 这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。 在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。 截至目前，已有超过30000名男性患者被处方了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期疾病男性的生命。

此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。

众多癌症病例力证DC疫苗缩小病灶和延长生存期双重作用

众多临床研究表明，即使在标准治疗失败的情况下，采用树突细胞疫苗治疗，结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的预期寿命和长期存活率均有所延长。小编为了继续力证树突细胞疫苗的疗效查阅了国外网站，举例一些临床案例分析供癌友们参考。

案例：89岁女性左肺癌放疗后转移性右肺癌

一名右侧肺癌患者（放射治疗后从左肺转移）被给予多价树突细胞疫苗和活化的自然杀伤（NK）细胞治疗，癌症完全消失，肿瘤标志物也恢复正常。

治疗流程

收集大约25毫升的静脉血。细胞疗法在14天内单独创建，多价树突状细胞疫苗通过皮内注射给药，激活的NK细胞在30分钟内静脉内输注。此过程重复5次以完成1轮治疗。

副作用

在极少数情况下，强烈的免疫反应可能会在给药后数小时内引起 37~38˚C 的发烧，或者注射部位可能会变红和肿胀。在这种情况下，没有副作用。

标准治疗失败的晚期肺癌患者的长期生存率和临床疗效

给予22例标准治疗失败的晚期肺癌患者多价树突状细胞疫苗时，约 68%的患者对疫苗有反应，长期存活率超过 900 天。即使对疫苗反应不充分的人，300天以上的存活率约为32%，证实了树突细胞疫苗能够延长生存期的效果。

免疫疗法可以与手术、化学疗法和放射疗法结合使用

根据患者的意愿和病情，免疫疗法可以在标准治疗之前、之后或同时使用。细胞免疫疗法不仅可以增强免疫系统的强度，还具有提高生活质量（QOL）的作用，因此可以减少化学疗法和放射疗法的副作用。此外，在标准治疗后进行可作为预防癌症转移和复发的有效措施。

（图 4）2015 年 5 月 25 日：1 轮治疗后的腹部CT

在患者手术后继续化疗的同时，给予1轮多价树突状细胞疫苗和活化的NK细胞。肿块明显变小，血液检测数据也有所改善。

（图5） 2016年7月21日：完成所有治疗后腹部CT又增加了三轮化疗。 PET-CT显示残留肿块，但未观察到癌细胞的代谢活动。此后，通过手术切除残留肿瘤，确认癌症完全消失。

治疗流程

副作用

在极少数情况下，强烈的免疫反应可能会在给药后数小时内引起 37~38˚C 的发烧，或者注射部位可能会变红和肿胀。在这种情况下，没有副作用。

多款治疗性癌症疫苗已问世，晚期患者开启长生存模式

自从2010年，除了FDA批准首个树突状细胞疫苗Provenge（sipuleucel-T）用于治疗难治性前列腺癌以外， 树突细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效， 如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等，小编就不在此一一赘述。