FDA批准首个AD单抗药物后，国内药企先声夺人

6月29日，先声药业宣布与德国专注于开发小分子创新药的生物技术公司Vivoryon Therapeutics建立了战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE (pGlu-Aβ) 的阿尔茨海默病 (AD) 治疗药物。

根据协议，先声将获许在大中华地区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是处于临床Ⅱb期的靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat(PQ912)，和处于临床前研究阶段的单克隆N3pE抗体PBD-C06。

PBD-C06与礼来近日获FDA授予治疗AD突破性药物资格的Donanemab作用机制相同。

Varoglutamstat是一种高特异性小分子谷氨酰胺酰基环化酶（Glutaminyl cyclotransferase，QC）抑制剂，目前处于临床II期阶段。

人谷氨酰胺酰基环化酶（human Glutaminyl cyclotransferase，hGC）是活性肽或蛋白质翻译后成熟过程中催化N端谷氨酰胺（Gln）和谷氨酸（Glu）形成焦谷氨酸（pGlu）的一种环化酶。

hGC分布于脑、垂体、胰岛细胞和巨噬细胞等，可作用于促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素、β-淀粉样蛋白（Aβ）及单核细胞趋化因子（MCP-2）等激素和细胞因子，使其N端环化、保持活性并且可降低蛋白水解酶的降解作用。研究发现hQC特异性高表达与多种复杂疾病相关，如：AD、类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性疏松症、恶性黑色素瘤、唐氏综合征等。

β-淀粉样蛋白（Aβ）是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP) 经 β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有 39～43 个氨基酸的多肽。然而经过多年研究，并非所有β-淀粉样蛋白类型均为致病源，AD患者脑中含有高纯度的焦谷氨酸（pGlu）修饰N末端的Aβ：pE-Aβ（3-42）和pE-Aβ（11-42），而正常老年人的脑中Aβ沉积并没有发现pE-Aβ，大量研究表明pE-Aβ占AD患者全部淀粉样蛋白的50%以上，是AD的主要致病源。礼来Donanemab即设计清除pE-Aβ。

研究证实pE-Aβ是由hQC催化Aβ N末端谷氨酸环化形成，并且AD患者外周血中hQC mRNA和蛋白表达水平更高，同时通过细微精神状态监测发现hQC的表达水平与AD的严重程度相关。

varoglutamstat在I期临床试验中显示出较好的生物利用度及安全性，同时显示出体内QC抑制活性与AD标志物CSF降低水平相关。

IIa期临床试验同样显示，varoglutamstat相比安慰剂可显著降低QC水平。

具有剂量依赖的QC水平抑制活性。

显著改善CSF标志物水平等。

安全性可接受。

综上，在6月7日FDA批准首个AD单抗后，varoglutamstat的未来变得更加明朗，先声药业迅速做出反应，通过License in迅速建立起AD领域优势管线，在国内先声夺人。

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