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综述(下) | Ageing Res Rev：肠道微生物和其代谢物在帕金森病中的潜在作用（国人佳作）

2021

06/30

微生态

A-

A+

基于所有发现，尽管肠道微生物菌群与PD的关系存在争议和未知的机制，但微生物治疗可能在未来对PD有帮助。

导读

帕金森病(PD)是一种复杂的神经退行性疾病，但其病理机制尚不明确。越来越多的证据表明，肠道微生物群和微生物代谢物可以通过微生物-肠-脑轴影响肠道神经系统和中枢神经系统。因此，肠道菌群失调可能与PD密切相关。本文就肠道菌群改变与帕金森病临床表现的关系进行综述，并对其机制进行初步探讨。文中也将讨论微生物代谢产物包括短链脂肪酸(SCFAs)、H₂和H₂S等在PD治疗中的作用。最后，作者评估了目前PD治疗方法的优缺点，包括针对微生物群的治疗等。研究技术的进步、特异性菌株水平的进一步研究和纵向前瞻性临床试验对帕金森病早期诊断标志物的识别以及新的治疗方法的开发至关重要。

论文ID

原名： Potential roles of gut microbiota and microbial metabolites in Parkinson's disease

译名：肠道微生物群和微生物代谢物在帕金森病中的潜在作用

期刊：Ageing Research Reviews

IF：10.616

发表时间：2021.4.21

通讯作者：刘含登

通讯作者单位：重庆医科大学

综述目录

1. 引言

2. 肠道微生物群在帕金森病中的多重作用

2.1 帕金森病人的肠道微生物组成

2.2 帕金森病的肠道菌群和临床表型

3. 肠道菌群失调与帕金森病发病机制研究

3.1 微生物-肠-脑轴

3.2 微生物-肠-脑轴在帕金森病中的作用

3.3 联系肠道微生物和PD的潜在机制

4. 微生物代谢物和帕金森病

4.1 短链脂肪酸在PD中的作用

4.2 H2在PD中的作用

4.3 H2S在PD中的作用

4.4 微生物代谢物将肠道微生物群与帕金森病的发病机制联系起来

5. 以微生物为靶点的PD治疗

5.1 粪便菌群移植

5.2 益生菌

5.3 益生元

5.4 合生元

6. 结论和展望

主要内容

4. 微生物代谢物和帕金森病

微生物群的改变也会引起PD患者的代谢改变。微生物代谢产物，如短链脂肪酸、氢(H₂)和硫化氢(H₂S)，是由细菌代谢膳食底物、宿主分子(如胆汁酸)的修饰而来的小分子。它们在免疫成熟和稳态、宿主能量代谢和黏膜完整性的维护中发挥着关键作用。最近，也有报道称它们与PD相关。可能的功能模式如图2所示。

图2 帕金森病的GM和微生物代谢物

肠道菌群失调和微生物代谢产物的改变触发小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，导致肠道炎症和肠道通透性增加。炎症诱导α-syn的聚集，然后通过迷走神经传播黑质。肠道通透性增加导致代谢物和细胞因子进入循环系统，引起全身炎症和血脑屏障通透性增加，为促炎因子对大脑发挥作用提供了机会。

4.1 短链脂肪酸在PD中的作用

短链脂肪酸是检测最多的肠道微生物代谢物，其中95%以上由乙酸、丙酸和丁酸组成，SCFAs的主要内源性来源是大肠细菌对某些宿主不可消化的膳食纤维的发酵。例如，毛螺菌科和其他细菌可以从肠道中的β-1,3/1,6- D-葡聚糖、乙酰化半乳糖甘露聚糖和高度乙酰化的阿拉伯糖醛酸木聚糖中产生丁酸。短链脂肪酸的组成比例和丰度取决于微生物群组成、肠道转运时间和基质。需要注意的是，至少95%的SCFAs是在结肠中产生和吸收的。

SCFAs具有多种生理功能，如刺激5-HT的产生，控制中枢神经系统小胶质细胞的成熟，为结肠上皮细胞提供能量来源。值得注意的是，SCFAs可以通过改变微生物群来发挥其各种作用。有趣的是，在PD患者的粪便样本中，SCFAs 和SCFAs 产生菌，特别是毛螺菌科的含量均较低。此外，据报道，在帕金森病动物模型中给丁酸盐可改善运动障碍和DA缺陷。以上研究证实了SCFAs在多种病理过程中的重要作用，并开启了研究SCFAs治疗PD的新领域。

各种研究试图阐明短链脂肪酸在帕金森病中的作用机制，特别是丁酸的作用机制。然而，由于SCFAs的利弊均有报道，因此它们在PD病理中的作用尚未完全确定。例如，SCFAs和SCFAs产生细菌的消耗可能导致ENS内路易小体的形成，并解释了病理性胃肠蠕动障碍。SCFAs能够通过增加血脑屏障紧密连接的组成部分咬合素来降低血脑屏障(BBB)的通透性。一些研究也报道了SCFAs作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的治疗潜力。考虑到SCFA对神经炎症和小胶质细胞活化以及便秘、肠漏和结肠炎症等胃肠道特征的影响，所有这些发现都支持了SCFA缺失可能是PD的根本原因的假设。此外，有研究表明，补充短链脂肪酸或重建肠道菌群可缓解甚至逆转PD症状。

如上所述，肠道屏障功能障碍和通透性增加是PD的病理因素。有趣的是，肠道疾病(IBD)研究报道，丁酸可通过与GPR109A在肠道炎症过程中整合，防止紧密连接(TJ)蛋白的减少，抑制NF-κB信号通路的激活，也就是说，丁酸盐可以保护肠道屏障的完整性。因此，丁酸对PD的保护作用可能是由于其对肠道屏障的有益作用，可以减轻肠道内容物的渗漏和继发性转位，从而中断PD的恶性循环。然而，为了研究其有益作用的具体分子机制，还需要对其进行更深入的研究。

尽管SCFAs具有上述有益功能，但基于体内外的证据，对于SCFAs在PD中的作用也有相反的观点。体外实验表明，有报道称丁酸钠(NaB)给药会产生有害影响，包括α-Syn mRNA和促炎细胞因子上调以及凋亡激活。NaB增加了结直肠癌细胞的自噬，从而诱导α-Syn聚集。通过体内实验，在无菌小鼠中口服SCFAs可促进α- syn介导的神经炎症和运动缺陷，提示SCFAs可能是PD所需的。此外，有研究认为丁酸盐可显著加重1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的运动功能障碍、多巴胺能神经元损耗和胶质细胞介导的神经炎症。

总的来说，SCFAs在PD发病机制中的作用存在争议。另一个复杂性是在不同样本或物种中观察到的SCFA浓度的不同变化。例如，与健康对照组相比，接受MPTP治疗的小鼠粪便中SCFAs增加，而PD患者粪便中SCFAs减少。有趣的是，接受PD患者粪便移植的小鼠粪便中丙酸和丁酸盐增加。PD患者血浆SCFAs水平升高。

这些差异的潜在原因有一些可能的解释，以及由此产生的关于短链脂肪酸的影响和不同物种粪便短链脂肪酸不同变化的争议。首先，大多数研究用SCFAs直接口服或灌胃治疗PD模型动物。然而，考虑到结肠吸收了很大比例的SCFAs，这些给药方法可能导致大部分SCFAs在GIT的上节段而不是结肠吸收。因此，补充外源SCFAs可能既不会直接影响肠道微生物群，也不会直接影响肠道屏障的通透性，更不会模拟SCFAs的生成和吸收。然而，使用益生元和益生菌可能会在结肠内产生SCFAs，这可能会弥补现有治疗方法的缺点，然而，不幸的是，这种做法目前在这一领域受到限制。

第二，许多研究分析了粪便样本中的短链脂肪酸，却没有意识到粪便中的短链脂肪酸可能并不反映短链脂肪酸的变化。由于近95%的SCFAs是从结肠吸收的，粪便中 SCFAs 的信息仅限于非吸收的SCFAs。也有报道称，SCFAs通过影响肠道环境并穿过肠道屏障进入血浆发挥作用，因此有必要同时分析粪便和血液样本。此外，与SCFAs产生菌群相关的研究可能更准确地反映内源性SCFAs。

第三，大部分研究使用了不同剂量和比例的短链脂肪酸(乙酸、丙酸和丁酸的混合物)。例如，在PD小鼠模型中，NaB灌胃(200mg /kg ,3周)可缓解PD症状，而NaB胃灌胃(165mg kg 1,7天)通过加重炎症加重 MPTP 诱导的PD症状。值得注意的是，大多数研究没有设定短链脂肪酸的浓度梯度，这可能解释了外源短链脂肪酸补充的不同后果。

第四，为了进一步明确PD小鼠和PD患者肠道SCFA差异的原因，作者回顾了MPTP处理的恒河猴模型的研究。恒河猴被认为是一种标准模型，它可以很好地模拟帕金森病患者的临床运动缺陷和黑质纹状体多巴胺能损失。该模型显示MPTP治疗后粪便SCFA水平显著降低，这与对人类受试者的临床研究一致。应该考虑的是，灵长类动物的 SCFAs 吸收和产生可能与小鼠不同，因为这些物种的 GITs 的细菌组成和解剖结构不同。

在PD患者和临床前小鼠模型中观察到的粪便SCFAs反变化可能是由于不同的吸收模式。为了进一步探索SCFAs与PD之间的关系，迫切需要标准的动物模型。如上所述，啮齿动物模型的各种缺陷，包括与人类的生理差异，阻碍了其在这一研究领域的应用。恒河猴模型的使用受到高成本和伦理考虑的限制。因此，体外细胞模型可能是探索SCFAs等微生物代谢物对细胞直接影响的可行途径。例如，在体外细胞模型中研究浓度梯度的影响可能是一个合理的方法来证明SCFAs的利弊是由其剂量决定的。然而， SCFAs 相关细胞模型的应用研究一直受到局限。此外，由于等离子体中SCFAs的浓度非常低，等离子体SCFAs检测非常困难，需要高精度的仪器。因此，很少有研究进行这方面的研究。综上所述，需要更多的体外细胞模型和更精确的方法。

鸡或蛋？如前所述，已有假设认为，内部SCFA缺陷可能是PD的根本原因。然而，在这篇综述中，作者假设PD中SCFAs的变化是该疾病的一般结果，而不是其原因。其中一个原因是，在出现过多疾病后，观察到SCFA和SCFA产生菌群的减少，这意味着SCFA缺陷可能是许多病理进展的共同后果。另一个原因是，在PD肠道通透性的增加可能允许更多SCFAs穿过肠壁进入血液。 SCFAs的这种继发性改变可能进一步加剧肠道菌群失调和帕金森病的病理过程。但SCFAs在帕金森病中的确切作用机制尚需更深入的临床研究。

4.2 H₂在PD中的作用

氢分子(H₂)是一种常见的代谢物，也是肠内气体的主要成分。H₂由多种肠道菌群不断合成，如梭菌属、厌氧球菌。部分H₂从GIT中排放或被吸收到循环系统中，剩余的用于代谢或H₂消耗微生物(氢化营养微生物)，包括三组：硫酸盐还原菌(SRB)、产甲烷古菌和醋酸细菌。肠道H₂失衡可能对人类健康产生许多不利影响，甚至会干扰多种疾病的后续演变，包括肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病、肥胖和帕金森病。此外，有报道称H₂下降可能对PD的病理进展至关重要。

最近的研究表明PD中产生H₂的细菌数量减少。此外，饮用含H₂的水可以显著抑制PD的进展并减轻运动障碍。一项早期研究表明，含H₂水可以减轻急性或慢性MPTP诱导的PD小鼠模型的神经退行性变。然而，最近的一项研究表明，吸入~1.2 1.4%的氢-空气混合物对PD临床参数没有显著影响，这与之前的研究结果相反。尽管如此，大多数相关结果仍然显示H₂的积极作用，这些研究可能支持细菌治疗恢复PD肠道H₂稳态的理论基础。

H₂作用的潜在机制尚待阐明。H₂作为一种安全稳定的信号气体，可以很容易地穿过细胞膜，并被认为是具有抗氧化、抗凋亡、抗炎症和细胞保护特性的生物活性分子。重要的是，据报道H₂可以减少促炎因子的数量，保护血管，增强胃饥饿素的产，中和有毒的羟基自由基和过氧亚硝酸盐阴离子，所有这些都可能与PD有关。然而，H₂在体内不太可能清除羟基自由基。因此，H₂在PD中的作用机制尚不明确，有待进一步研究。

到目前为止，在大多数研究中，H₂给药途径从含H₂水、注射氢化盐水到吸入氢气各不相同。有趣的是，吸入导致大脑中氢气的浓度高于口服、腹腔或静脉给药，这表明吸入可能是最合适的路线，应用当H₂治疗中枢神经系统疾病，包括帕金森病。据观察，间歇吸入2% H₂气体比连续吸入更有效，这表明给药频率和给药途径可能都起着重要作用。

此外，乳果糖可被肠道细菌代谢，增加H₂浓度，口服乳果糖可补充GIT中耗尽的H₂。然而，在GIT中恢复产生H₂的细菌作为一种新的神经保护策略可能有很好的潜力，但目前尚未在临床或临床前实验中进行。总之，H₂可能有助于PD的诊断和治疗。需要进一步的研究来确定补充H₂最有效的方法，并阐明细菌来源的H₂在PD中的作用。

4.3 H₂S在PD中的作用

硫化氢(H2S)是一种气体神经递质，由人类细胞或SRB如普雷沃菌产生。普氏菌的减少可能与PD发生过程中内源性 H₂S 的产生减少有关。此外，H₂S作为一种神经保护剂，对多巴胺能神经元具有保护作用，并已被用于治疗和预防神经毒素诱导的神经退行性。在最近的一项研究中，吸入H₂S可以防止MPTP诱导的PD小鼠多巴胺能神经元变性和运动障碍。同样，给药NaHS(一种H₂S供体)也能抑制鱼藤酮诱导的PD恶化。

H₂S 的潜在机制可能与抗氧化蛋白编码基因的上调有关，因为在氧化应激的情况下，H2S可以表现出抗氧化作用，这是引发帕金森病神经元死亡的早期迹象。其具体机制可能与其上调谷胱甘肽(GSH)的产生有关。此外，H₂S可以维持体内ERS下细胞的稳态。H₂S作为一种气体信号分子，以不依赖于受体的方式在细胞膜上自由扩散，并发挥多种生化和生理作用。据报道，H₂S通过抑制ROS-NO信号通路，保护SH-SY5Y细胞免受MPP+诱导的细胞凋亡和氧化应激损伤。除了抗凋亡和抗氧化作用， H₂S还具有抗炎和代谢抑制特性，这两种特性也可能有利于PD的治疗。

H₂S疗法仍然存在挑战。如前所述，H₂S的生物效应可通过吸入或注射H₂S来发挥。然而，捐献者可以在短期内导致H₂S的急剧增加。恢复GIT中的SRB可能是一个很有前途的方向。值得注意的是，H₂S的浓度具有重要意义，低浓度的影响是有益的，高浓度的影响则相反。过量或不足的硫化氢都可能危害各种系统。综上所述，以往的研究已经为利用H₂S治疗帕金森病铺平了道路，但未来还需要进行更多的研究。

如上所述，H₂和H₂S之间有一些相似之处。 H₂ 和H₂S都是气体神经递质，可以由肠道菌群产生。它们具有相同的抗氧化、抗凋亡和抗炎症的特性，因此在PD的预防和治疗方面具有巨大的潜力。无论是对H₂还是H₂S研究都在迅速发展。然而，到目前为止，还没有关于H ₂ 和H ₂ S的联合研究取得突破性进展，H ₂ 和H ₂ S两者联合对PD的积极作用可能会被放大。这需要通过未来的研究来验证。其他微生物代谢物包括吲哚乙酸、维生素D 和饥饿素也可能在PD发病机制中发挥重要作用。

4.4 微生物代谢物将肠道微生物群与帕金森病的发病机制联系起来

最近的研究报道了一些微生物代谢物有助于PD的发病机制。与链球菌科和链球菌相关，尸胺(细菌和人类共同代谢的产物)的增加可能促进促炎环境的形成，并引发帕金森病中GIT的运动缺陷。肠杆菌科的变形杆菌和大肠杆菌已被证明通过LPS维持CNS的慢性全身炎症反应。有证据表明，特定的细菌确实在PD的病理过程中发挥作用，但这些功能的程度，以及它们可能对其他共存微生物的影响，以及受影响的生物体是否会同时参与这一过程尚不清楚。因此，迫切需要对特定细菌进行进一步的研究，探索特定菌株的特异性和非特异性途径(如通过LPS)。

5. 以微生物为靶点的PD治疗

据了解，目前PD的治疗主要以症状为基础，没有最佳的治疗方法。这部分是因为大部分PD患者是在出现神经症状后才确诊并接受治疗的，而此时已经出现了实质性的神经元功能障碍和不可逆的神经元丢失。因此，早期诊断的生物标志物和预防治疗仍有待探索。本文介绍了几种可能的治疗方法，分析了它们的优缺点并讨论了它们的发展前景。近期临床实验见表3。

表3 PD患者微生物靶向治疗的研究

5.1 粪便菌群移植

粪便微生物群移植(FMT)是一种将健康供体的粪便放入另一患者的GIT中的方法，直接改变受者的肠道微生物群并使其成分正常化，从而提供治疗益处。 FMT通常用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病和难治性、复发性艰难梭菌感染(CDI)等肠道疾病。迄今为止，作为FMT在临床实践中唯一推荐的适应症，CDI复发治愈率高达90% 。 FMT还实验性地用于治疗肠外疾病，如自闭症谱系障碍(ASDs)，MS，慢性疲劳综合征(CFS)，肠易激综合征(IBS）和PD 。

在一项临床前研究中，MPTP治疗的PD小鼠通过改善肠道微生物失调、减轻运动损伤和防止多巴胺能神经元丢失，具有神经保护作用。据我们所知，只有两种FMT治疗在PD患者中进行2019年报道了第一例使用FMT治疗伴有便秘的PD患者。FMT后，患者胃肠道和神经系统症状(如便秘和震颤)得到有效缓解。另外，研究报道FMT可缓解PD症状，且安全性可接受，且结肠FMT优于鼻肠FMT。

目前，FMT治疗PD患者的临床试验较少。由于病例规模小，随访时间短，难以对FMT治疗形成准确的结论。未来将进行更大规模的临床试验。比利时根特大学正在进行一项FMT治疗PD患者的临床试验，目的是招募40名PD患者，并在为期一年的3个月随访期间评估PD症状的发展。患者接受健康供体的FMT，对照组接受自体FMT。伴有便秘的PD患者将不包括在内，因为这可能会使结果的解释复杂化。希望本研究能提供更多的启示。

迄今为止，很少有与FMT相关的严重不良事件。大多数不良事件是自我限制的胃肠道症状，包括类似抽筋的腹痛、便秘和腹泻，所有这些症状通常发生在手术后24小时内，并在一周内缓解。此外，之前的研究表明，在FMT治疗后，细菌在新宿主的肠道中重新定殖可以稳定3 - 6个月，甚至长达2年。总的来说，目前的证据表明FMT有良好的短期安全性。由于粪便提取液是供体与受体之间的中介物，即使经过严格的供体筛选，FMT仍可能传播隐性感染。因此，有必要建立规范的捐献者筛选和招募准则，以最大限度地降低与粪便转移相关的安全风险。此外，还需要进一步的研究来明确FMT的最佳途径、剂量和频率，并使其过程标准化。对于帕金森病，迫切需要更多高质量的研究数据来进一步确定FMT的安全性和有效性。

5.2 益生菌

益生菌是一种能提供健康益处的活微生物，包括恢复肠道微生物群的稳定性、增强肠道黏膜屏障的完整性、维持肠道免疫稳态以及在摄入充足时调节肠道炎症。典型的益生菌由肠道中的天然细菌组成。目前，双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌和不同有益菌的混合物被广泛用作益生菌。越来越多的证据报道了益生菌在一系列疾病中的潜在益处，包括胃肠道和中枢神经系统疾病。值得注意的是，据报道，益生菌对大脑有益，包括通过肠道-大脑轴缓解焦虑和抑郁。

最近的一项动物实验表明，丁酸梭菌CB)治疗可以通过调节异常的微生物-肠-脑轴有效发挥PD小鼠的神经保护功能。在小鼠结肠炎模型中，CB还能保护肠道屏障功能，降低肠黏膜通透性，这可能与丁酸盐有关。由于帕金森病的肠道屏障受损，CB可能成为帕金森病新的治疗靶点。此外，报告称鼠李糖乳杆菌、乳酸双杆菌和嗜酸乳杆菌的混合物可以拯救多巴胺能神经元，使其免于MPTP和鱼藤酮诱导的神经毒性。最近，一项临床前研究表明，长期给予益生菌对帕金森病动物模型中的多巴胺神经元发挥神经保护作用，从而减轻运动功能障碍的恶化。这些发现强调了益生菌作为预防帕金森病等神经退行性疾病的重要作用。综上所述，益生菌主要通过调节肠道微环境、恢复肠道稳态来改善神经系统功能。

然而，到目前为止，有关益生菌对人体影响的相关研究还很有限。在一些临床研究中，患有慢性便秘的PD患者表现出大便改善、腹痛减轻和腹痛减轻。此外，最近的一项试验表明，食用益生菌12周对运动障碍社会统一帕金森病评分具有有益作用。

虽然已有研究表明益生菌对帕金森病的治疗作用，但仍有一定的局限性。例如，很少有后续实验表明，补充益生菌可以确保PD患者肠道菌群的长期定殖。此外，益生菌的应用前景取决于临床前研究中观察到的积极结果是否可以应用于人类。这个领域仍然存在争议。例如，积累的证据支持这样一种观点，即鼠李糖醇(JB- 1)治疗可以通过改变PD小鼠中枢GABA传输来积极影响应激反应和行为。然而，在改善认知表现和减轻压力方面，一项对健康男性受试者的交叉研究发现，鼠李糖糖治疗并不比安慰剂更好。此外，益生菌的选择和剂量也是值得关注的。有证据表明，双歧杆菌和乳酸杆菌的水平与左旋多巴摄入量的增加有关。乳酸菌可以产生一种细菌酶，将左旋多巴代谢成多巴胺，从而减少药物的作用。对于益生菌的进一步应用，建议混合制剂的组成必须针对个体，根据其特定的肠道微生物条件制定。

尽管益生菌通常被认为是安全有益的，但它们也可能作为条件致病菌，甚至对免疫缺陷个体造成损害。为了阐明益生菌产生有益影响的条件和这些影响的潜在机制，需要进行进一步的研究。

5.3 益生元

益生元被定义为宿主微生物选择性利用时带来健康益处的底物。作为益生元，菊粉、右旋糖酐、低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)被广泛用于改善胃肠道功能。据报道，益生元纤维可对免疫功能、便秘和肠道运动产生有益影响，而这些都与帕金森病的炎症和胃肠道功能障碍有关。益生元已被证明通过增加大鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)和N-甲基-α-天冬氨酸受体(NMDAR)亚单位表达来调节大脑功能，这对神经元保护至关重要。此外，小鼠口服FOS和GOS治疗，表现出抗抑郁和抗焦虑作用。益生元，如乳果糖，已被证明在PD模型中发挥有益的影响。此外，益生元丁酸纤维可能是比NaB更好的选择。据报道，肠道微生物组修饰的酚类化合物(如3-HPPA)可以干扰α-Syn的聚集。因此，某些膳食因子和肠道微生物之间的相互作用可能会调节病理性α-Syn聚集。综上所述，这些研究结果为使用益生元调节PD的发病和进展的治疗奠定了基础。

5.4 合生元

合生菌被定义为益生菌和益生元的结合。这些可以激活和提高益生菌和肠道内固有菌株的生存。此外，合生元可以对人体发挥有益作用，包括平衡肠道微生物群和改善免疫调节。研究表明，益生元和益生菌以合生体的形式共存可能是一种比益生元或益生菌单独治疗PD更好的方法。例如，有报道称，唾液乳酸杆菌可以显著降低健康个体的炎症反应，并且在伴有FOS的情况下，效果会更好。益生菌屎肠球菌和益生元龙舌菊粉的共生效应似乎改善了中年大鼠的认知功能，且与单独治疗的任何一种治疗相比，这种效应更加显著。

益生菌、益生元和/或合生元可能通过改变微生物组成和减轻神经炎症而影响神经退行性过程。因此，将饮食干预包括微生物指导治疗(例如使用益生菌或益生元)与传统治疗相结合的治疗可能会为PD治疗带来新的启示。此外，肠道微生物群可能是运动性帕金森病表型的潜在预测标志物。那么，是否可以使用某些典型的肠道益生菌或益生元作为辅助指标来辅助PD的早期诊断?如果是这样，将这些指标纳入常规体检，可能会有效阻止PD的发展。

6. 结论和展望

综上所述，已有证据表明，帕金森病伴随着肠道菌群失调和微生物代谢物的改变，这可能说明肠道菌群与帕金森病之间存在复杂的关系。迄今为止，引发PD发病的机制仍不明确。然而，肠道生态失调和微生物代谢物的改变可能起着重要的作用。帕金森病的发病与肠道菌群失调并伴有微生物代谢物的改变，谁先出现?这个问题仍然没有答案。

本文就帕金森病肠道菌群失调的横断面和纵向研究进行综述。然而，大多数研究是横断面的，因此可能无法反映PD进展的纵向改变。此外，已发表的研究结果存在分歧，难以对帕金森病的诊断达成共识，部分原因是忽视了药物治疗的影响、研究中采用的随访时间较短、使用了各种测序方法或患者队列较小。因此，更多的纵向、随机临床试验结合鸟枪宏基因组测序可能是未来研究的一个前瞻性方向。此外，由于大多数的观察都是在门和属的水平上进行的，所以在种或菌株水平上的研究可以进一步阐明潜在的机制。真菌和病毒也存在于肠道中，并可能在PD的病因学中发挥关键作用，这些需要进一步探索。此外，微生物群并不局限于肠道，其他部位的微生物群，包括口腔和鼻腔，也可能与PD的进展有关。

作为肠道微生物与宿主相互作用的一种方式，微生物代谢产物如SCFAs、 H₂ 、H₂S等进行了详细讨论。据我们所知，SCFAs在PD中发挥着有争议的作用，因为它们在不同物种中具有不同的效应。虽然上面已经讨论了一些可能的原因，但是相关的研究仍然非常需要。对H2、H2S的作用机制、给药途径、给药频率和给药浓度有待进一步研究。作者最后推测，除SCFAs、H2、H2S外，其他代谢物也参与了PD的发病过程。

基于所有发现，尽管肠道微生物菌群与PD的关系存在争议和未知的机制，但微生物治疗可能在未来对PD有帮助。此外，微生物靶向治疗联合传统药物可能比单独治疗更有效。然而，这一领域的研究尚处于起步阶段，存在诸多局限和挑战，因此，需要进行进一步的探索。