肉瘤，不应“被遗忘的癌症”！

7月是肉瘤宣传月，旨在引起人们对肉瘤——“被遗忘的癌症”的关注。

提到“癌症”这个词时，大多数人会想到更常见的癌症，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等，而忽视了相对罕见的癌症类型，如肉瘤。

但对于数万名患有这种疾病的人来说，它并不罕见；

对于失去亲人的父母、家人和朋友来说，它并不罕见。

肉瘤其实不是一种疾病，而是一类起源于间充质组织或结缔组织的疾病的统称。

肉瘤共有70多种亚型，分为软组织肉瘤（50多种亚型）和骨肉瘤（20多种亚型）。

*世界卫生组织（WHO）软组织与骨肿瘤分类是此类疾病最广泛使用的病理分类系统。最新的2020年4月出版的WHO软组织与骨肿瘤分类第五版，将肉瘤分类为三部分：软组织肿瘤、骨肿瘤，软组织肿瘤及骨和软组织未分化小圆细胞肉瘤（如EWSR1-非ETS融合的圆形细胞肉瘤等）。²  

肉瘤是一种罕见的成人癌症（约占所有成人癌症的1%），但在儿童中相当普遍（约占所有儿童癌症的15%~20%）。它可发生于身体的任何部位，最常见于手臂或腿部（60%），其次是躯干或腹部（30%），最后是头部或颈部（10%）。^3,4

根据美国国家癌症研究所（NCI）的SEER数据库统计，肉瘤每年的总发病率不到5/10万，占所有癌症的比例不到1%，有些亚型非常罕见，以至于在美国每年也仅有几十例被诊断出来，因此，肉瘤常被称为“被遗忘的癌症”。⁵

根据中国临床肿瘤学会（CSCO）软组织肉瘤诊疗指南2021版和中国临床肿瘤学会（CSCO）经典型骨肉瘤诊疗指南2020版的数据显示：1）软组织肉瘤约占所有恶性肿瘤的0.72%-1.05%，不同国家和地区所报道的发病率不尽相同，美国年发病率约3.5/10万，欧洲年发病率为（4~5）/10万，我国年发病率为2.91/10万；2）经典型骨肉瘤约占所有恶性肿瘤的0.2%，年发病率为（2~3）/100万。^6,7 软组织肉瘤和骨肉瘤的发病比例大约为9：1。

此外，根据美国国家癌症研究所（NCI）的说法，由于肉瘤在器官内发现时很难与其他癌症区分开来，因此它们的发生率可能被低估了。

肉瘤，不应“被遗忘的癌症”。

由于肉瘤非常罕见并且可以在多个部位以多种形式出现，因此很难被发现甚至经常被误诊。

在早期阶段，软组织肉瘤除了无痛性肿块外很少表现出其它症状，骨肉瘤会引起疼痛，但容易与儿童生长痛混淆，不易引起重视，这也导致肉瘤难以发现和诊断。

确定肿瘤是良性还是恶性的唯一可靠方法是组织活检。因此，所有持续存在或生长的软组织和骨骼肿块都应进行活检（首选穿刺活检）获得病理诊断，完成肉瘤分期诊断和分型诊断。

大约60~70%的肉瘤存在特异性的基因变异，并且与肉瘤的不同亚型有关。一项针对肉瘤的特异性研究建议，除了病理学专家的诊断外，分子检测应该在诊断时添加进去，尤其是NGS的检测，已被用于识别基因突变/缺失，扩增及融合/重排。⁸ 此外，国内外各大指南（NCCN及CSCO等）和专家共识均推荐NGS检测用于肉瘤的辅助诊断，减少误诊的情况发生。^6,7,9,10

肉瘤的基因检测相比其他癌症更具挑战性，因为肉瘤中融合/重排的变异频率更高（近80%），最好采用NGS进行检测，由于检测基因的内含子长度受限，基于DNA的NGS检测，还是会存在漏检的情况，最佳的检测方案是DNA+RNA的检测，以便最大限度地提高基因融合/重排的可能性。此外，相较于FISH检测，NGS检测需要更少的肿瘤样本便可进行更广泛的筛查，因此更具成本效益。¹¹

美国肉瘤基金会（SFA）估计，大约20%肉瘤病例可以通过手术治愈，另外30%病例可以通过手术、化疗和/或放疗进行有效治疗。

一般来说，肉瘤的治疗取决于癌症的分期。肉瘤的分期取决于肿瘤的大小和分级，以及癌症是否已扩散到淋巴结或身体其他部位（转移）。低级别肉瘤虽然癌变，但不太可能转移，高级别肉瘤则更容易扩散到身体的其他部位。软组织肉瘤的五年生存率为65.0%，而骨肉瘤的五年生存率为66.8%。

肉瘤的治疗方案主要包括手术、化疗、放疗及靶向和免疫治疗。在现代基因组时代之前，肉瘤被“混为一谈”，进行的临床试验包括所有亚型，采用这种方式长达50年之久，肉瘤的治疗几乎没有什么进展。

1970年代初，批准用于肉瘤患者的第一款药物是多柔比星，时至今日，该药仍然是标准的一线治疗选择。10年之后的1980年代，达卡巴嗪被批准，紧随其后的是异环磷酰胺。在接下来的近20年里，肉瘤的研究重点是将这三种药物以各种组合的方式使用起来。

在过去的20年里，又新增了几款其他药物，如吉西他滨、多西他赛、帕唑帕尼，曲贝替定和艾日布林等，但一直没有取得较大的突破。

2016年基于一项名为JGDG的II期临床结果，奥拉单抗（olaratumab）得以获得FDA加速批准上市，联合多柔比星用于不适合根治性放疗或手术但适合蒽环类治疗的成人晚期软组织肉瘤患者，该方案成为过去40年以来FDA批准的首个软组织肉瘤一线治疗方案。然而，在其上市后的验证性III期临床研究（ANNOUNCE）中，奥拉单抗联合多柔比星相比单独使用多柔比星在延长软组织肉瘤患者总生存期（OS）方面没有明显差异（20.4 月 vs 19.7月），在中位PFS方面甚至不及后者（5.4 月 vs 6.8月），奥拉单抗因此于2019年遗憾撤市。^12,13

随着奥拉单抗的撤市，似乎所有肉瘤的“集中”和开发药物时代已经结束，因为另一种广泛作用的化疗不太可能对“所有”肉瘤都有效。

近年来，肿瘤已进入基于基因组学的精准医学时代。研究人员开始重点关注肉瘤的分子分型，使用基因测序和新一代测序（NGS）分析，看看是否可以为每种肉瘤组织学亚型找到其驱动因素，并寻找新的治疗机会。

*如胃肠道间质瘤中的KIT/PDGFRA（伊马替尼，舒尼替尼等），PEComas中的TSC1/mTOR（依维莫司等），骨巨细胞瘤的RANKL（地诺单抗等），色素性绒毛结节性滑膜炎中的CSF-1（CSF抑制剂），炎性肌纤维母细胞瘤中的ALK重排（克唑替尼，阿来替尼等）等。

《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》也推荐NGS检测用于肉瘤的靶向或免疫治疗指导：目前能应用靶向或免疫治疗的软组织和骨肿瘤类型还十分有限，除了骨巨细胞瘤、胃肠道间质瘤和炎性肌纤维母细胞瘤等有限的几种肿瘤以外，大多数尚处在临床试验中，但有着令人鼓舞的应用前景。¹⁰

▲ 《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》

既往基于NGS检测技术的肉瘤治疗数据显示，约31%~61%的肉瘤患者存在潜在可靶向基因突变，具有靶向治疗的可能。新型的治疗相关基因变异（TLA）包括包括AKT，ESR1，BRCA，NTRK，PTCH1，SMARCB1等；^14,15,16

▲ 评估潜在靶向治疗的肉瘤NGS研究

由于肉瘤是一类被大型制药公司“遗忘”的孤儿疾病群体，提高认识是解决“被遗忘的”癌症的第一步，将患者转诊至具有肉瘤专业知识的治疗中心/医院至关重要。数据表明，在专业的肉瘤专家和多学科肿瘤委员会（MDT或MTB）的治疗下，患者会有更好的生存率。¹⁷ 这些中心/医院更有可能获得肉瘤的特异性临床试验，不管是现在还是将来，都会使肉瘤患者受益。

通过提高公众对肉瘤的认识及其研究的潜力，有助于提高肉瘤的治疗水平，不仅可以拯救无数儿童及成人的生命，而且可以促进整个医学的发展。期待越来越多肉瘤患者将在科学及精准医疗的指导下，获得更长的生存期甚至达到临床治愈。

肉瘤，因为罕见，所以“声音少”，

但它不应“被遗忘”，

我们应提高对肉瘤的认识，

通过前沿的NGS等检测技术，

为肉瘤患者提供更多更好的治疗选择，

努力寻求更多更好的治疗方案和研究，

从而治愈肉瘤！

参考资料： 

1.http://sarcomahelp.org/articles/ispan.html

2. WHO软组织和骨肿瘤分类第五版.

3. DOI: 10.1200/PO.18.00261 JCO Precision Oncology - published online October 19, 2018

4. https://www.cancer.net/cancer-types/sarcoma/view-all

5. https://seer.cancer.gov/

6. 中国临床肿瘤学会（CSCO）软组织肉瘤诊疗指南2021版

7. 中国临床肿瘤学会（CSCO）经典型骨肉瘤诊疗指南2020版

8. Groisberg R, Roszik J, Conley A, Patel SR, Subbiah V. The Role of Next-Generation Sequencing in Sarcomas: Evolution From Light Microscope to Molecular Microscope. Curr Oncol Rep. 2017 Oct 13;19(12):78.

9. NCCN软组织肉瘤指南2021.V2

10. 《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》.中华病理学杂志.2019.48(7):505-509.

11. McConnell, L., Houghton, O., Stewart, P. et al. A novel next generation sequencing approach to improve sarcoma diagnosis. Mod Pathol 33, 1350–1359 (2020).

12.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/olaratumab-lartruvo

13.Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO®. Eli Lilly and Company. Published January 18, 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0" . Accessed January 18, 2019.

14. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11001  Journal of Clinical Oncology  35, no. 15_suppl (May 20, 2017) 11001-11001.

15. Carmagnani Pestana Roberto,Groisberg Roman,Roszik Jason et al. Precision Oncology in Sarcomas: Divide and Conquer.[J] .JCO Precis Oncol, 2019, 3: undefined.

16.Schulte B, Katam N, Behdad A, et al. Impact of next-generation sequencing (NGS) on the treatment of patients with sarcoma. Presented at: 2020 Connective Tissue Oncology Society meeting; November 18-21, 2020; Virtual. Poster 106.

17.Blay J-Y, Soibinet P, Penel N, et al. Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients. Ann Oncol. 2017;28(11):2852-2859.