ASCO 2021| CD80融合蛋白，布局好时机

前不久，在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，致力于开发肿瘤和自身免疫/炎症性疾病创新疗法的生物技术公司Alpine Immune Sciences Inc （NASDQ：ALPN），公布了其CD80融合蛋白ALPN-202治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验数据，数据显示其疾病控制达到60%，试验未发现细胞因子风险的安全性病例。

ALPN-202是一种突变的CD80 Fc融合蛋白，通过将CD28共刺激聚焦到肿瘤微环境以克服检查点抑制剂的耐药性，同时抑制 PD-L1 和 CTLA-4；

在晚期肿瘤中，ALPN-202 耐受性良好，具有剂量依赖性PK/PD。对部分对传统免疫治疗没有反应的癌种上发现有早期的临床受益。

外周免疫分析证明了CD28共刺激和相关免疫激活的证据，包括↑ICOS、↑Ki-67、↑TCM和↓Treg 。

CD80作用机制

CD80别名为B7、B7.1或BB1，分子量为60kD，表达于活化B淋巴细胞、活化T淋巴细胞、巨噬细胞、外周血单核细胞及树突状细胞。CD80属于免疫球蛋白超家族，其受体是CD28、CD152（CTLA4）和PD-L1。

CD80在活化B淋巴细胞、活化T淋巴细胞、人类T淋巴细胞白血病病毒-1(human T cell leukemia virus-1,HTLV-1)阳性T淋巴细胞、受IFN-γ刺激的单核细胞、树突状细胞上均有表达，而非活化B淋巴细胞、红细胞、粒细胞及核细胞上不表达。

自免疾病

CD80在免疫系统调节中扮演的复杂角色为各种疾病治疗提供重要靶点。CD80的上调与多种自身免疫性疾病有关，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮和败血症（部分原因可能是T细胞过度活跃），而CD80还被证明有助于在体内传播HIV感染。

肿瘤疾病

CD80也与各种癌症有关，部分通过调节T细胞作用实现CD80诱导的耐受性，部分通过上调CD80抑制肿瘤的生长和转移。通过诱导CD80的表达，可触发自然杀伤细胞介导的死亡已被探索为一种可能的癌症免疫疗法。T细胞介导的细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。有效激活T细胞必须具备两种不同的信号：第一信号由MHC抗原复合物与TCR相互作用提供,第二信号主要由T细胞上的CD28与抗原递呈细胞(APC)上CD80(B7-1)和CD86(B7-2)结合所提供,后一传导途径被称为共刺激途径。共刺激途径在肿瘤免疫中起着重要的作用,共刺激分子CD80和CD86只有在肿瘤细胞上的有效表达,才可以在抗原特异性免疫应答和肿瘤的免疫排斥中引起T细胞亚群的成功活化,发挥对肿瘤细胞的攻击作用。不表达CD80和CD86的肿瘤细胞则没有免疫原性。

CD80融合蛋白在研管线及展望

目前，CD80融合蛋白暂无药物上市，进入临床的在研项目仅两项，且都在临床I期。

全球CD80融合蛋白在研项目汇总

尽管免疫检查点抑制剂已上市，但仅部分患者受益，大部分肿瘤患者应答率低且产生耐药性，原因可能是肿瘤微环境中缺少足够的T细胞共刺激作用，比如CD28配体太少。ALPN 202不仅能够抑制PD-L1和CTLA-4，同时促进CD28共刺激；另外，ALPN 202的共刺激作用依赖PD-L1，能够保证临床安全和耐受性；

CD80融合蛋白与PD-1/PD-L1抑制剂联用或开发双特异性抗体，或与HER2、AVASTIN、trop-2等靶向药物联合治疗，均具有突破PD-1抑制剂单独用药仅10-30%有效率瓶颈的潜力。

资料来源：

1.Windhagen A et al.,Expression of costimulatory molecules B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), and interleukin 12 cytokine in multiple sclerosis lesions,1985；

2.Wong C K et al., Aberrant production of soluble costimulatory molecules CTLA-4, CD28, CD80 and CD86 in patients with systemic lupus erythematosus, 2005；3）Nolan A et al., CD40 and CD80/86 act synergistically to regulate inflammation and mortality in polymicrobial sepsis, 2008