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PROTAC开启肿瘤治疗新领域！辉瑞24亿美元重金布局

2021

07/25

生物世界

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许多蛋白靶点对药物研发提出了挑战，它们可能没有一个特定的催化活性位点，需要依赖于更大的蛋白质界面来介导信号，或者蛋白质可能具有多个功能和催化结构域。

来源 | bioSeedin柏思荟

7月22日，辉瑞宣布与PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司达成一项全球合作协议，以开发和商业化Arvinas公司的蛋白降解剂ARV-471。根据合作协议，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元预付款，3.5亿美元的股权投资以及14亿美元里程碑金额。

ARV-471结构

ARV-471是Arvinas公司开发的一款潜在best-in-class靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，是目前乳腺癌领域唯一的临床阶段PROTAC药物，拟用于治疗ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。在临床前研究中，其显示出作为ER降解剂的突出活性，与氟维司群相比，显示出更好的肿瘤生长抑制作用，其被证明作为单一药物和与CDK4/6抑制剂联合治疗的效力。

2020年底，Arvinas公布了ARV-471的明确疗效信号数据，来自ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期剂量递增临床试验的中期数据，显示了ARV-471作为一种新型口服ER靶向疗法的潜力。这项研究入组了既往接受过多种方案（heavily pretreated）的患者，所有患者都曾接受过细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4/6抑制剂治疗。尽管这些患者的疾病已进入晚期且先前接受过大量方案治疗，但截至2020年12月，中期数据表明，ARV-471能够促进ER的大量降解，并显示出令人鼓舞的临床疗效和耐受性。

目前，ARV-471正在1期剂量递增研究、1b期联合研究（与CDK4/6抑制剂Ibrance合用）、2期单药剂量扩展研究（VERITAC）中评估治疗转移性乳腺癌。

PROTAC蛋白降解技术

PROTAC 是Proteolysis Targeting Chimera的缩写，即蛋白降解靶向嵌合体，是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，中间通过一段链条连接，即由三种元素组成：E3泛素连接酶配体、POI配体和连接体。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶；POI配体用于靶向和劫持POI；连接体部分用于结合这两个配体。特殊的双功能小分子是一种强大的化学工具，通过形成稳定的三元复合物，促进POI的多泛素化和随后的蛋白酶体介导的POI降解，使POI接近E3连接酶（图1）。

图1 PROTAC的原理图：一个PROTAC分子包括一个弹头来瞄准POI（红色三角形），一个E3配体（绿色正方形）来招募E3连接酶和一个连接子（黑线）来将它们连接在一起。当PROTAC分子接近POI和E3连接酶时，E3将利用E2泛素结合酶将泛素转移到POI表面。然后蛋白酶体将识别多泛素化信号并降解POI。同时，PROTAC分子解离并参与下一个降解周期。

PROTAC作用特性

“事件驱动 （event driven） ”，而非“占位驱动 （occupancy driven） ”

无论小分子抑制剂，还是大分子抗体，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，属于“占位驱动 （occupancy driven） ”。

这就需要药物满足：足够大的剂量，使靶点饱和；足够长的半衰期，能持续抑制；足够高的亲和力，“抢得过原装（配体/受体） ”。因此产生很多问题，如剂量大，毒副作用也大；亲和力太高，容易导致脱靶毒性；靶点突变/过表达，出现耐药。

而由于PROTAC只是提供结合活性，触发靶蛋白与E3酶结合从而引发降解这一事件，属于“事件驱动 （event driven） ”，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，药物不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向传统难以成药的蛋白 （undruggable target）。

PROTAC的优势明显：

1、催化降解功能

传统的小分子采用的药理学作用模式为占据驱动模式，为了提高靶点占有率，往往需要高剂量的药物，反而会带来很大的毒副作用。PROTAC采用的是事件驱动（event-driven）的药理学作用模式，其对目的蛋白的降解过程是一种催化作用，因此只需较低的化合物浓度便可以达到很好的降解效率。

2、选择性

现代药物开发的一个关键目标是设计高选择性分子，降低药物毒性和副作用。PROTAC分子发挥催化作用时，可以选择性的作用于特定的靶蛋白。此前多项研究表明， PROTAC对同源靶蛋白的选择性高于传统抑制剂。

3、作用靶点广

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上。E3泛素连接酶在多种细胞中广泛表达，PROTAC分子只需将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，再通过蛋白溶酶体降解靶蛋白。因此PROTAC技术可以广泛应用不同的靶点。

4、延长作用时间

靶蛋白的降解是时间依赖性的，PROTAC可以在几分钟内将细胞内靶蛋白消耗到接近基础水平。一旦先前存在的蛋白耗尽，PROTAC只需要降解重新合成的靶蛋白，大多数蛋白质的再合成速度很慢，即使在PROTAC完全清除后，细胞可能仍需要一段相当长的时间，才能将蛋白质库恢复生理信号的水平，从而大大延长作用时间。虽然口服给药通常被认为是小分子药物的首选给药途径，但患者的依从性，特别是对于更慢性的疾病，可能非常差，严重限制了治疗效果。PROTAC可以通过多种途径提供，提供更多有吸引力的临床给药方式。

5、新的药理学作用模式

许多蛋白靶点对药物研发提出了挑战，它们可能没有一个特定的催化活性位点，需要依赖于更大的蛋白质界面来介导信号，或者蛋白质可能具有多个功能和催化结构域。识别高亲和力抑制剂对于这些靶点来说几乎是一个不可能的事件，但是PROTAC技术可以提供一种解决方案，因为只需要粘合剂（与传统抑制剂相反）来促进E3连接酶的募集和降解级联的启动。PROTAC的另一个优势是其表型基因敲除的能力，利用PROTAC可以作为研究靶基因功能序列丢失的有力补充手段。

PROTAC靶向多种蛋白质的研究进展

通过检索近年来的相关文献，据不完全统计，PROTAC已经成功降解了50多种靶蛋白，主要包括：

蛋白激酶：BCR-Abl，BTK，c-Abl，ALK，CDK2，CDK4/CDK6，CDK8，CDK9，PI3K，Abl，FLT-3，AKT1-3，FAK，TBK1，SGK3，IRAK4，EGFR，PTK2，MEK1，MEK2，TrkC，JAK，PLK1，CK2，MCL1，BCL-2/BCL-XL和Wee1；
核受体：AR，ERα，细胞维甲酸结合蛋白[CRABPs]；
转录调节蛋白：BRD4、BET、HDAC6、BCL6、Pirin、MDM2、STAT3、Smad3、Aiolos（IKZF3）、IKZF1、IKZF、PRC2（EED、EZH2和SUZ12）
调节蛋白：RIPK2、Sirtuin 2、PCAF/GCN5、FKBP12、PARP1和TGF-β；
其他：KRASG12C、Tau、α1A肾上腺素能受体[α1A-AR]、IDO1、CYP1B1、BAF复合物和PDEδ等。

表1 靶向蛋白激酶的代表性PROTAC