“小小疫苗”养成记（三）

全球销售额排名前10的药物已经从过去的小分子药物逐渐转变为单抗药物，单抗治疗作为现代非感染性疾病（癌症、自身免疫病和心血管疾病）治疗的基石，作用越发重要，而且具有与当前多种流行疗法如CAR-T疗法、基因疗法结合之势。然而，在鉴定、分离、克隆单抗以前，免疫血清的被动输注是应对感染性疾病使用的，尤其是致死率较高的白喉和破伤风。即便是今天，康复期病人来源的抗血清仍然是强大的应对病毒感染的治疗手段，这在人类与埃博拉和新冠病毒的战役中得到体现。

免疫血清的治疗功效早在100多年前发现，这些发现开启了血清治疗时代，即将免疫供体的血清输注给未免疫受体，用于治疗感染性疾病。Emil von Behring因此获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖。1894年，血清疗法首次在人类成功应用，治疗的是一位患白喉的小孩（该病占比5岁以下小孩死亡原因的1%）。确诊后用抗血清治疗，孩子几乎100%能够康复。此后不久，使用马抗血清预防破伤风，成为一战受伤战士的主要疗法。血清疗法的大获成功极大激励了疫苗的开发，后者可以使机体主动产生抗体。卡介苗（BCG疫苗）正是在这一背景下应运而生。

在所有困扰人类的感染性疾病之中，肺结核无疑是最古老和对人类影响最深远的疾病之一。几个世纪的更替，它被赋予过多个名字，在过去的200年间大约夺走了十亿人的性命。直到1882年，Robert Koch鉴定出结核分枝杆菌（Mtb），才明确肺结核的主要病原，从而使该病有了治愈的希望。19世纪的最后几年是医药大发展元年，Louis Pasteur成功开发了多种减毒活疫苗，Shibasaburo Kitasato确定了康复期血清的抗微生物特点。这些里程碑激励了内科医生Albert Calmette和兽医Camille Guerin。1894年，Calmette被任命为Pasteur研究所的首任所长，Guerin作为该所的实验室带头人，二人一拍即合，着手于肺结核疫苗开发。他们的合作始于1900年，因1933年Calmette去世而结束。

Calmette和Guerin最初致力于体外培养牛Mtb毒株，以期得到减毒毒株作为疫苗使用，这个过程类似Pasteur对鸡霍乱疫苗的开发。然而，Mtb并不配合，经常出现结团，难以培养。1906年突破了这个瓶颈，在培养基中加入牛胆汁可以分散团块，弱化菌株。1908年Calmette和Guerin开始大量筛选培养基添加物，以期弱化Mtb毒力。截止1919年，已经筛选了230种添加物，他们最终获得了成功减毒的Mtb，该菌株在多种动物包括豚鼠、猴子、小牛和马中不会致病。该菌株从遗传学上与其最初祖先已不同，被命名为BCG（Bacille Calmette–Guérin）。

100年后，BCG成为了全世界接种最广泛的疫苗，是WHO规定必备药品。全球BCG疫苗免疫并不一致，在发达国家很少接种，这主要基于风险评估和抗生素获取难易程度而定。虽然卡介苗的接种可以使儿童致死性结核性脑膜炎和急性粟粒性肺结核显著减少，但是对成人肺结核的保护效果不确切，甚至无效。